抑癌基因PDCD4在子宫内膜异位症中的作用及其机制

熊春香，尹香花

(1 扬州大学医学院，江苏 扬州，225001； 2.江苏省苏北人民医院妇产科，江苏 扬州 225001)

子宫内膜异位性疾病包括子宫腺肌病和子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)，这两种疾病均由具有生长功能的异位子宫内膜所致，在临床上可并存，但两者的发病机制和组织学表现不完全相同[1]。EMs是指子宫内膜细胞因一系列原因发生了异位，出现在宫腔以外的部位，异位的内膜可侵犯全身任何部位，是一种包括痛经、性交痛等在内的非特异性疼痛综合征，临床上常表现为进行性加重的痛经与不孕[2]。该病具有雌激素依赖性，多见于生育年龄妇女[2]。EMs属于良性肿瘤，对人体的危害不大，但具有转移和浸润的特点[3]。近年来，程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)在EMs中的作用成为研究的热点，其是一种新型的抑癌基因，通过抑制蛋白的转录和翻译过程抑制癌细胞的生长，促进癌细胞凋亡[4]。现对抑癌基因PDCD4在EMs中的作用及其机制予以综述。

1 EMs

1.1EMs的临床表现 EMs作为育龄妇女的常见疾病，是子宫内膜细胞在生长过程中发生异位，出现在除宫腔以外的其他部位[5]。该病会导致患者不孕不育或出现盆腔疼痛症状,主要表现为痛经、不孕以及月经不调等，给妇女的生活带来严重影响[6]。光学显微镜下观察细胞形态以及鉴定细胞类型，可为EMS的诊断、治疗提供依据和参考[7]。

1.2EMs的病因 目前EMs的病因尚未完全明确，有研究认为与经血倒流、遗传、激素刺激等有关，而初潮过早以及月经周期缩短也可增加EMs的患病率[8]。初潮年龄过早和月经周期缩短可导致经血逆流发生的时间早，逆流次数相对较多；而经量多、经期长则可增加逆流量。有学者基于病例对照研究提出，初潮年龄早、月经周期短、经期长是内膜异位症发生的危险因素[9]。

1.4EMs的预防 EMs的预防需要注意以下几点：①防止经血逆流，及时发现并治疗先天性生殖道畸形、闭锁、狭窄等能导致经血潴留的疾病；②药物避孕，口服避孕药可抑制妇女排卵、促进子宫内膜萎缩，有效降低EMs的发病风险；③尽量避免多次宫腔手术操作，防止医源性异位内膜种植[17]。

2 PDCD4基因的结构和功能

PDCD4基因是一种与癌细胞死亡相关的基因，在功能上可以调节细胞的程序性死亡[18]。PDCD4基因定位于10q24，全长约3.5 kb，编码的蛋白质约由469个氨基酸组成[19]。PDCD4基因最早是在小鼠体内发现，PDCD4信使RNA在小鼠几乎所有组织表达，但表达最强的是胸腺组织，最弱的是骨骼肌和心脏组织，在肝、肺、肾、睾丸及脾中也有表达，此后在大鼠和人体中也发现了PDCD4基因[20]。

激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)在肿瘤的发展和形成中起关键作用。研究表明，PDCD4参与了细胞的凋亡过程[21]。PDCD4可通过抑制促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1)的表达抑制c-Jun的活性，进而阻断AP-1转录依赖的途径[22]。临床研究表明，PDCD4通过抑制蛋白的转录和翻译过程抑制癌细胞的生长，促进癌细胞凋亡[23]。

在很多恶性肿瘤中都可以检测到PDCD4的异常转录和翻译，如在胃癌、大肠癌、食管癌中都可检测到PDCD4表达的下调，甚至缺失[24]。PDCD4在肿瘤组织中的作用大致分为3种：①PDCD4可以抑制肿瘤细胞周期，将肿瘤细胞阻滞在G1期[25]。当细胞凋亡减少、增殖失衡时，过度的细胞增殖就可能使得机体发生增生性疾病或恶变等[26]。PDCD4在不同的细胞中，对细胞周期影响的程度也不相同。②PDCD4可以诱导肿瘤细胞凋亡。③PDCD4还可以抑制肿瘤细胞的浸润和转移。

3 PDCD4与EMs中的自噬

3.1PDCD4与自噬作用 细胞自噬是指细胞在某些环境或应激条件下，细胞自身的细胞器、细胞质及长效蛋白被双层膜包裹，形成自噬体[27]。自噬体与溶酶体相互识别，结合形成自噬溶酶体，以消化、降解底物，再借此合成新的产物，产生能量。细胞受到自噬诱导刺激信号后就可激活自噬[28]。目前，已知的与自噬相关的核心调控通路磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导途径，在乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤的研究中备受关注，是自噬中最主要的抑制性转导通路，抑制自噬发生，此通路与EMs关系密切，在子宫内膜细胞生长、增殖分化，抑制细胞凋亡，促进新生血管中发挥了重要作用[29]。用Earle平衡盐溶液(Earle′s balanced salt solution,EBSS)饥饿诱导刺激4 h，然后检测PDCD4和自噬标记分子微管相关蛋白1轻链3在细胞的表达情况，结果发现，PDCD4在EMs中的表达可明显降低分子微管相关蛋白1轻链3Ⅱ的水平，自噬水平也随之降低[30]。

3.2自噬与EMs的细胞凋亡 正常的子宫内膜会发生周期性和自发性的细胞凋亡，是维持子宫正常功能和结构的关键。自噬是一种高度保守的细胞行为，自噬在细胞生长发育、成熟分化、细胞免疫等方面有着十分重要的作用，具有特殊的形态学改变和独有的调控通路，被称为Ⅱ型程序性死亡。异位病灶子宫内膜细胞自噬基因分子微管相关蛋白1轻链3表达下降可能是影响EMs凋亡的关键原因[31]。自噬对子宫内膜不同时相周期中细胞的凋亡起着关键的调节作用[32]。细胞的凋亡与自噬有不同的形态特征和生化代谢途径，但在转导途径上却有着共同的调节成分和因子，两者关系密切，且自噬参与了EMs的病理过程。自噬直接参与以及诱导细胞的凋亡，蛋白激酶B和磷脂酰肌醇-3-激酶可实现对信号通路的调控，两者相互作用协调自噬，同时使子宫内膜细胞发生异常凋亡。此外，自噬与细胞凋亡可同时参与EMs的病理过程，自噬可对子宫内膜细胞的凋亡进行调节，促进子宫内膜细胞死亡。自噬与EMs的关系以及产生的作用目前尚不完全清楚，需要继续研究以明确它们之间的关系，这对EMs的治疗有重要作用和意义。

学者为确定自噬与PDCD4的关系进行了相关研究。研究人员发现，给予脂多糖、平衡盐溶液、雷帕霉素等自噬诱导剂后小鼠体内巨噬细胞自噬的程度和作用均显著低于给予PDCD4的小鼠，提示PDCD4具有很强的抑制自噬的能力[33]。巨噬细胞既参与适应性免疫，也参与固有免疫，并在炎症性疾病以及免疫应答中起作用：①巨噬细胞一般与Ⅱ类主要组织相容性复合体结合，从而激活适应性免疫应答。②自噬可以选择性清除细胞质内的细胞器，从而实现对寄生虫、胞内细菌以及病毒的清除作用。PDCD4具有调控自噬的作用。

4 小 结

EMs虽然属于良性病变，但细胞却表现为不典型和非整倍体增生。PDCD4是近年来发现的抑癌基因，通过抑制蛋白翻译以及转录过程抑制子宫内膜异位细胞的生长。在EMs患者中，PDCD4表达水平的降低对致癌作用有重要影响。PDCD4通过抑制自噬、促进异位的子宫内膜细胞凋亡，维持细胞稳定，降低EMs的发病率，在一定程度上抑制了EMs的癌变过程。PDCD4是治疗EMs的潜在靶点，深入研究PDCD4的作用机制对今后的临床工作有一定的指导作用，为以后EMs的治疗奠定基础。