癌胚抗原、降钙素原与D-二聚体联合检测对恶性胸腔积液的诊断价值

吕宇克 陈银巧 徐象威 朱佩祯 张鹏海 徐璐

近年来，恶性肿瘤发病率逐年上升，恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）发生率也逐年升高[1]。目前虽无完整的MPE流行病学调查资料，但临床普遍认为所有恶性肿瘤均可出现MPE[1]。MPE是由恶性肿瘤胸膜转移或胸膜原发肿瘤导致的，是恶性肿瘤的常见并发症之一，出现MPE表明肿瘤播散或已进展至晚期，患者预期寿命明显缩短[2]。早期明确MPE的诊断，可为原发疾病的治疗赢得时间；但是，常用的细胞学检查阳性率较低、假阴性率高，活体组织学检查阳性率高但存在有创性、时间长等缺点。从来源相对简便的血清及胸腔积液中寻找诊断价值较高的诊断指标，是当前临床研究的热点[3]。因此，本研究对血清及胸腔积液中降钙素原（PCT）、D-二聚体、癌胚抗原（CEA）单项及多项联合检测对MPE的诊断效能进行评价，并确定最佳诊断临界值。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016年7月至2017年6月本院收治的90例胸腔积液患者为研究对象，所有患者符合Light诊断渗出液标准[4]，均经病原学或组织病理学明确诊断。排除标准：（1）心力衰竭、肾病及肝硬化等引起的漏出性胸腔积液；（2）经过详细检查和临床观察仍无确切诊断；（3）合并会造成PCT水平升高的疾病，如急性呼吸窘迫综合征、严重机械损伤及手术后、移植术后及使用抗排斥反应药物、化学性肺炎等。其中MPE 43例，良性胸腔积液（benign pleural effusion，BPE）47例。MPE 组男 27例，女 16 例；年龄 42～81（58.56±12.33）岁。BPE 组男 29例，女 18 例；年龄 34～82（54.94±13.33）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 （1）MPE诊断标准：胸腔积液细胞沉渣或肋膜活检组织标本中发现恶性肿瘤细胞[5]。（2）BPE诊断标准：以结核性胸腔积液及炎性胸腔积液为主[6]。结核性胸腔积液的标准：①经过胸膜或组织活检发现结核杆菌或干酪型坏死；②痰液找到结核分枝杆菌；③符合结核的临床和X线胸片表现、胸水腺苷脱氨酶值升高并排除其他原因引起的渗出性胸腔积液。炎性胸腔积液的标准：符合中华医学会呼吸病学分会制定的《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》中的肺炎诊断标准，排除其他原因引起的胸腔积液。

1.2.2 标本采集 在患者知情同意的前提下，入院次日清晨采集患者3ml空腹静脉血3管，送医院检验科检测。患者第1次经超声定位后予胸腔穿刺，留取胸腔积液标本70ml用于常规生化、脱落细胞学及病理学检测，同时用于CEA、PCT、D-二聚体水平的检测。

1.2.3检测方法 采用ELISA法检测血清及胸腔积液中PCT水平，试剂盒由武汉中美公司提供。PCT＜0.06ng/ml为正常值。采用乳胶凝集法检测血清及胸腔积液中D-二聚体水平，考虑到胸腔积液中D-二聚体水平较高，先将胸腔积液标本稀释100倍再进行检测。D-二聚体0～0.55mg/L为正常值。采用125I CEA放射免疫分析法定量检测血清及胸腔积液中CEA水平，CEA 0～5ng/ml为正常值。以上检测均严格按试剂说明书进行操作。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件。计量资料符合正态分布用表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布用 M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。同时计算血清及胸腔积液单项及多项指标联合检测的灵敏度、特异度、约登指数、符合率、阴性预测值、阳性预测值[7]；绘制ROC曲线并根据AUC确定单项指标的最佳诊断临界值及其灵敏度、特异度。

2 结果

2.1 两组患者血清及胸腔积液中CEA、PCT及D-二聚体水平比较 与BPE组比较，MPE组患者血清PCT水平较低，血清及胸腔积液D-二聚体水平均较高，胸腔积液CEA水平亦较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者血清CEA水平及胸腔积液PCT水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。MPE组患者胸腔积液CEA水平明显高于血清样本，BPE组患者胸腔积液PCT水平明显低于血清样本，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者血清及胸腔积液中CEA、PCT及D-二聚体水平比较

2.2 两组患者血清及胸腔积液单项及多项指标联合检测阳性率比较 与BPE组比较，MPE组患者血清PCT阳性率较低，血清及胸腔积液D-二聚体阳性率均较高，胸腔积液CEA阳性率较高，血清及胸腔积液3项联合检测阳性率均较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者胸腔积液PCT阳性率、血清CEA阳性率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者血清及胸腔积液单项及多项指标联合检测阳性率比较[例（%）]

2.3 血清及胸腔积液单项及多项指标联合检测对MPE的诊断效能 血清或胸腔积液PCT检测的灵敏度、特异度均不高；胸腔积液D-二聚体及CEA检测的灵敏度均高于血清样本，而特异度低于血清样本。单项指标检测比较，胸腔积液CEA检测的诊断效能最好。血清与胸腔积液3项联合检测比较，血清样本的特异度最高，胸腔积液的灵敏度、约登指数及符合率均最高，见表3。

血清PCT检测的AUC为0.661，以0.45ng/ml为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.532，特异度为0.767；胸腔积液PCT检测的AUC为0.612，以0.55ng/ml为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.340，特异度为0.884。血清D-二聚体检测的AUC为0.740，以2.59mg/L为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.830，特异度为0.512；胸腔积液D-二聚体检测的AUC为0.743，以2.57mg/L为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.787，特异度为0.628。血清CEA检测的AUC为0.505，以8.53ng/ml为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.383，特异度为0.651；胸腔积液CEA检测的AUC为0.897，以19.35ng/ml为临界值，其诊断MPE的灵敏度为0.894，特异度为0.837。血清3项联合检测的AUC为0.802，灵敏度为0.744，特异度为0.745；胸腔积液3项联合检测的AUC为0.935，灵敏度为0.837，特异度为0.957。提示3项联合检测较单项指标检测的诊断价值更高，见图1-2。

表3 血清及胸腔积液单项及多项指标联合检测对MPE的诊断效能

图1 血清各指标诊断MPE的ROC曲线

图2 胸腔积液各指标诊断MPE的ROC曲线

3 讨论

尽早诊断与治疗MPE，可有效改善患者的症状及预后。对于胸腔积液细胞学检测阴性或临床怀疑恶性的患者进行血清或胸腔积液相关指标检测，能帮助临床鉴别其性质。目前，非侵入性的鉴别指标受到临床医师的关注。

在临床上，CEA被广泛用于各种恶性肿瘤的筛查与诊断。当恶性肿瘤侵犯胸膜时，CEA大量分泌并释放至胸腔积液中；由于其大分子糖蛋白的化学本质，仅少量能进入血液循环；因此，MPE患者胸腔积液CEA水平明显升高，且较血清样本出现更早、更明显。相关研究已明确CEA对MPE的诊断价值，发现MPE患者胸腔积液CEA水平明显高于BPE患者[8-9]；与本研究结果一致。通过方法学评价，发现胸腔积液CEA的诊断价值优于血清样本，并根据ROC曲线得出胸腔积液CEA的最佳诊断临界值为19.35ng/ml，其灵敏度、特异度分别为0.894、0.837。可见，胸腔积液CEA检测对MPE具有良好的诊断价值。近年来，PCT在胸腔积液中的研究报道逐渐增多。本研究结果发现MPE患者PCT水平低于BPE患者，且血清样本高于胸腔积液；可能与本研究BPE包括结核性及炎性胸腔积液有关。受到炎症因子的调节，炎症反应越严重，PCT水平越高[10]。炎症反应一般为全身反应，血清反应更快、更准确；因此，血清PCT水平高于胸腔积液。褚丹等[11]、Cakir等[12]研究发现结核组、炎性组与癌性组患者血清及胸腔积液PCT水平比较差异有统计学意义，且非恶性组胸腔积液PCT水平较高。本研究结果发现，无论是血清或胸腔积液，PCT检测的灵敏度均不高；建议联合其他指标检测，以降低漏诊率。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子ⅪⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标志物。近来研究发现，恶性肿瘤胸膜转移或胸膜本身恶性肿瘤所致的胸腔积液患者，当肿瘤侵犯胸膜的过程中，纤溶系统被激活，大量纤维蛋白原转变为纤维蛋白，致使其沉着并形成纤维硬结，使胸膜逐渐增厚、粘连；而机体在正常情况下会调动溶栓过程，因此会有大量纤维蛋白降解，其降解产物D-二聚体也明显增多[13]。本研究结果发现，MPE患者D-二聚体水平明显高于BPE患者，根据ROC曲线确定血清及胸腔积液D-二聚体的最佳诊断临界值分别为2.59和2.57mg/L，灵敏度均较高，但其特异度不高。李季等[14]研究结果证实，MPE患者D-二聚体水平高于BPE患者，其诊断MPE的AUC为0.850，灵敏度为0.769。建议联合其他指标检测，以进一步准确判断胸腔积液性质。对CEA、PCT与D-二聚体3项指标联合检测，发现诊断效能最好。提示在临床常规检测CEA的基础上联合检测PCT、D-二聚体，将提高对MPE的诊断效率。

综上所述，血清及胸腔积液CEA、PCT及D-二聚体联合检测对MPE的诊断效能较好，且胸腔积液好于血清样本。