慢加急性肝衰竭诊治的研究进展

姚雅极，邹圣强，周建国，谭友文，庄 涛，胡佳民，严孝馨，江竹月，陈 丽，刘津含

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是众多类型肝衰竭中的一种，具有发病率高、发病机制复杂、治疗难度大、预后极差等特点[1]。由于国内外ACLF 患者的数量逐年增加，因而ACLF 受到社会和学术界越来越多的关注。近年来，随着对ACLF 不断的深入研究，其在病因、发病机制、诊断及治疗等方面均取得了较明显的进展，这对临床治疗技术的进步起到了推动性作用。

1 ACLF 的定义

ACLF 的概念在1995 年首次被日本学者提出[1]。但迄今为止，国内外对ACLF 仍未有一致的定义。世界各国也根据本国的实际情况制定了相应的ACLF 定义。2014 年，亚太肝病学会将ACLF 定义为：先前被诊断或未被确诊慢性肝病的患者发生急性肝损伤，表现为黄疸及凝血功能障碍，在4 周内并发腹水或肝性脑病，28 d 内伴较高病死率[2]。2011 年，欧洲肝病学会和美国肝病学会将ACLF 定义为：在慢性肝病的基础上出现某种促发因素，从而发生急性恶化，导致器官功能衰竭，致使3 个月病死率增加[3]。从2006 年我国制定第一部《肝衰竭诊治指南》起，ACLF 的定义不断地被修订至今。我国最新《肝衰竭诊治指南（2018 版）》[4]，将ACLF 定义为：在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：（1）极度乏力，有明显的消化道症状；（2）黄疸迅速加深，血清总胆红素（total bilirubin in serum，TBil）大于正常值上限10 倍或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）出血倾向：凝血酶原活动度（ prothrombin activity，PTA）≤40%，或国 际 归 一 化 比（international normalization ratio，INR）≥1.5，并排除其他原因者；（4）失代偿性腹水；（5）伴或不伴有肝性脑病。

2 ACLF 的病因与诱因

在我国，引起ACLF 的病因有肝炎病毒（如乙型肝炎、戊型肝炎等病毒感染）[5,6]、药物及肝毒性物质（如酒精、乙酰氨基酚等）[7-10]。而在欧美等国家，药物是引起ACLF 的主要原因。此外，缺血性疾病、外伤、病毒感染等均可引发ACLF。ACLF 的诱因有很多种，包括细菌感染（如自发性腹膜炎）、重度酒精性肝损伤、药物及不明诱因相关的ACLF 等[11]。

3 临床流行病

我国ACLF 主要是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的。目前中国约有1.2 亿乙肝病毒慢性携带者，据统计，我国60%的肝硬化患者由HBV 感染所致，而HBV 感染所致肝细胞癌的比例则高达80%[12]。2015 年世界卫生组织（world health organization，WHO）统计的结果表明，全球近2.4 亿慢性乙型肝炎患者，绝大多数分布在中低收入国家，此外死于乙肝感染引发的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌的人数约有65 万人/年，且呈逐年增加的趋势[13]。Choudhury 等[14]的研究表明在随机选取的1 000 多名慢加急肝衰竭患者中，由甲型肝炎和戊型肝炎引起的比例约占12.6%。丁型肝炎病毒感染也是慢加急乙肝的重要发病因素之一[15]。但是，对于此类患者，我国尚缺乏彻底的治疗方法，从而让许多家庭遭受着疾病的痛苦及很大的生活负担。由于大部分的临床药物都是通过肝脏进行代谢的，因此，药物引起的肝脏损伤已经成为不可忽视的存在，一项针对1 402 名患者的亚洲多国研究表明，抗结核药物引起的药物性肝损伤的比例为9.7%[16]。ACLF 发病人群年龄以青壮男性为主，这可能与饮酒因素及不合理的生活习惯有关。职业以工人、农民为主，除该人群所占社会人口比例较大外，可能与其所处的环境、医疗条件等因素有关[17]。

4 ACLF 的发病机制

4.1 宿主 慢性HBV 感染引发的肝病的严重程度与宿主对于急性损伤的耐受性有着显著的相关性。首先，HBV 相关肝病患者肝纤维化程度越高，越容易发展成ACLF[18]。其次，在代偿性肝硬化患者中，ACLF 很少由细菌直接感染引起[19]。即急性肝损伤在代偿性肝硬化患者发展成ACLF 中是必要的，一个微小的损伤足以使失代偿性肝硬化发展成ACLF。最后，失代偿性肝硬化比代偿期肝硬化患者的预后差[20]。由于肝细胞端粒功能障碍，晚期慢性肝病患者肝再生潜能受损[21,22]。因此，肝硬化患者对肝脏损伤的抵抗力较低。

4.2 病毒 HBV、甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus，HAV）和戊型肝炎病毒（Hepatitis E Virus，HEV）对肝脏有着直接作用。我国以乙型肝炎患者居多。而HBV 携带者在一定情况下，如进行免疫抑制治疗后，可能导致HBV 基础核心启动子/核前突变，如T1753V、A1762T、G1764A、A1846T、G1896A、G899A激活、并大量复制进而诱发肝衰竭[23,24]。然而，关于HBV 基因型与ACLF 之间关系的结论并不一致，一些人认为HBV 基因型B 与ACLF 有关[24,25]，有的研究结果则相反[26]。

4.3 代谢 ACLF 患者肝脏的循环都存在着障碍，血液在肝脏中进出困难，因而药物、营养物质的难以进入和毒素等代谢物的排出困难，从而造成肝细胞损伤，肝病进一步恶化。Maras 等[27]通过对ACLF 患者和健康人的血清铁及代谢产物进行对比研究发现ACLF 患者铁代谢和转运严重紊乱，其血清铁和铁蛋白含量显著偏高，转铁蛋白和铜蓝蛋白的含量较低。

5 ACLF 的诊断

ACLF 的诊断则要根据患者的临床状况、以往病史和相关检查结果等全面分析来确诊。从ACLF 的定义中可以得知，我国重点强调肝功能衰竭，以其相关参数指标和肝损伤表现为重点，如血清TBil ≥5 mg/dL、INR ≥1.5 等[4]。而欧美国家更加注重多器官功能衰竭、肾脏及神经系统的损害，尤其是肾功能衰竭，而相关的参数指标界定比国内宽松（如TBil ≥12 mg/dL、INR ≥2.5）[28]。另外，值得注意的是我国并没有将肾功能衰竭作为诊断标准。而造成国内外ACLF 诊断标准的不同的原因是我国与欧美的ACLF 病因和诱因的不同。

6 ACLF 的治疗

当前，ACLF 依旧无法完全治愈，对ACLF 应早发现早治疗。肝移植是挽救ACLF 患者的最终手段。然而由于缺乏肝源，因而肝移植极大程度地受到了限制。目前采用的常规疗法有抗病毒治疗、人工肝治疗、干细胞移植等，但由于ACLF 发病机制有着多种因素，有时往往采用多种复合疗法。

6.1 抗病毒治疗 抗病毒治疗主要通过相关的抗病毒药物来治疗，例如：拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦等[29]。其中，抗病毒的药物的选择及用药时机十分重要[2]，早期应用抗病毒药物抑制病毒大量复制所引起免疫应答，遏制肝脏的进一步衰竭，从而提高ACLF 患者的生存率。Wang 等[30]通过研究发现在治疗乙肝病毒引发的ACLF 时，替诺福韦和恩替卡韦在快速抑制病毒、改善肝功能、提高生存率等方面均有良好的效果，且替诺福韦均优于恩替卡韦。Huang 等[31]通过meta 分析得出与拉米夫定相比，恩替卡韦未改善ACLF 患者的短期病死率。但是服用恩替卡韦的患者的长期病死率低于拉米夫定，此外抗病毒药物在ACLF 患者治疗期间均无不良反应。

6.2 人工肝治疗 人工肝治疗是利用体外机械、生物的设备来代替人体肝脏的一些功能，清理肝脏中积累的有害物质，并补充所需的药物与营养，调节肝脏环境的治疗手段。通过meta 分析得出人工肝支持系统能够有效的治疗ACLF，降低死亡率；患者在经过人工肝系统治疗后总胆红素水平显著减少，肝性脑病发生率和出血风险明显降低[32]。人工肝包含3 种类型：生物型、非生物型和混合型人工肝。

6.2.1 非生物型人工肝 非生物型人工肝是一种非常有效的治疗肝衰竭的手段，被广泛应用于临床治疗，其主要包括血浆胆红素吸附、血浆置换、血液／血浆灌流、血液滤过和连续性血液透析滤过等。Wu 等[33]通过研究后发现对ACLF 患者实施血浆置换后，患者肝脏中为代谢的芳香氨基酸，尤其是苯丙氨酸的含量明显下降，肝细胞逐渐恢复，从而证明非生物人工肝是有效的，有助于肝功能的恢复，从而缓解患者的病情。Du等[34]采用血浆置换和血浆灌注组成的非生物型人工肝对ACLF 患者进行治疗。分析结果得出通过该系统治疗可改善肝脏的解毒和综合功能，其特点是血清白蛋白水平升高，转氨酶、总胆红素、胆汁酸水平减少，临床表现改善。此外，921 次人工肝试验均未发现严重并发症。这些结果表明，非生物型人工肝对ACLF 患者的治疗似乎是有效和安全的，更重要的是，非生物型人工肝对患者的预后有积极的影响。该研究还表明，服用常规药物治疗患者生存1 个月以上的为34.6%，而接受非生物型人工肝治疗的患者生存时间更长，为47.93%。从而得出非生物型人工肝能有效提高ACLF 患者30 d生存率。分子吸附再循环系统是欧美等国家常用的治疗ACLF 的方法，在中国运用的很少。该方法能够很好的清理ACLF 患者肝脏中多种毒素和调节水、电解质、酸碱平衡。Gerth 等[35]对101 例ACLF 患者采用分子吸附再循环系统治疗，结果发现该方法治疗对部分ACLF患者的短期生存有显著的改善作用。特别是ACLF 2-3级的患者被确认为分子吸附再循环系统治疗连接肝恢复或移植的潜在目标人群。

6.2.2 生物型人工肝 生物型人工肝是从人体肝脏、猪肝脏等中提取细胞进行培养后，放入特定的生物反应装置中，替代人体的肝脏来完成合成、代谢等。生物型人工肝是特别合适的人工肝治疗方法，但是目前肝细胞的最佳来源尚未解决，所以临床运用较少，有待深入发展。Damania 等[36]研究了脱细胞肝基质涂层冷冻凝胶支架作为生物人工肝支架的细胞负载生物反应器，研究发现脱细胞基质包覆冷冻凝胶植入后与天然组织完全融合。使用患者源性肝功能衰竭血浆对生物反应器进行离线临床评价，其改善肝功能衰竭的效果约为30%～60%。

6.2.3 混合型人工肝 针对非生物型人工肝和生物型人工肝的优缺点，将它们进行组合形成的一种新的治疗方法。游绍莉等[37]通过研究发现混合型人工肝对ACLF 患者治疗是安全并且有效的。

6.3 间充质干细胞移植 一般是从骨髓、脐带、脂肪中提取获得，此类细胞具有特定的调节免疫能力，可以保护肝脏细胞，并能防止炎性反应发生。间充质干细胞移植被认为是治疗ACLF 的一种理想方法。Lin等[38]通过研究发现外周输注异体骨髓间充质干细胞对HBV 引发的患者能够安全、方便的治疗，有效的减轻患者的肝衰竭，明显增加患者24 周生存率。Li 等[39]选取11 例ACLF 患者接受血浆置换（plasma exchange，PE）和单次脐带间充质干细胞移植，34 例患者仅接受PE，通过干细胞移植治疗4 周后血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、INR、终末期肝病评分模型均有明显改善，24 个月累积生存率明显高（54.5% vs 26.5%）。

6.4 肝移植 原位肝移植是挽救ACLF 患者最终的，也是最彻底治疗的手段[40-42]。然而许多在肝移植等待名单上的患者由于供体肝脏的持续短缺而死亡。因而肝移植受到极大程度地限制。

7 ACLF 的预后

由于ACLF 发病机制复杂，治疗困难，因此迄今为止慢加急性肝衰竭还没有可靠的临床评估系统或指标。然而有效评估ACLF 预后，有着至关重要的作用，不仅可以合理分配医疗资源，而且还能有效地提高患者生存率[43]。目前，多因素预后评价模型如Child pugh-Turcotte 评分、序贯器官衰竭评估、终末期肝病模型等[44-46]，以及单因素指标如TBil、胆碱酪酶、血肌酐、血清钠、PT 等[47-49]对慢加急性肝衰竭预后评估有很大的作用，对临床参考有很大的帮助。然而上述预后评估系统均各有利弊[50]，有效且统一的预后评估体系还需要深入研究。

8 小结与展望

综上所述，ACLF 是一种无法完全治愈的综合征，病死率高，预后极差。对ACLF 应早诊断早治疗。原位肝移植是挽救ACLF 患者的最终手段。然而，许多在肝移植等待名单上的患者由于供体肝脏的持续短缺而死亡。因而肝移植受到极大程度地限制。当前内科治疗并没有较大的进展，有待进一步研究和优化治疗方案。最近几年，随着技术的发展，在治疗ACLF 的新技术、新方案等方面获得了一定的进展，如在人工肝技术、干细胞移植等方面的技术。当前，人工肝治疗被世界各国医生学者所关注研究，临床疗效也被广大医师患者所认可。对于ACLF 的患者而言，人工肝治疗技术是目前治疗肝衰竭的首选，是其它治疗方法暂时还不能代替的。干细胞移植已在临床上试用，因具有来源广泛、免疫原性低，能提高肝脏细胞的再生能力，分泌大量细胞因子抑制炎性反应，因此被认为是治疗ACLF 的一种理想方法。但肝干细胞来源和移植数目等方面的问题有待进一步研究。目前各种治疗肝衰竭的方法都存在着优势和尚待解决的问题，但相信随着医疗技术的进步，肝衰竭一定能够被探索出更好的治疗方法。