西那卡塞对血液透析患者血清FGF23 及心血管事件的影响

杨明正 阚林 陈正芳 冯岗 白寿军

复旦大学附属中山医院青浦分院1肾内科，2检验科（上海201700）

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是终末期肾病主要治疗方法之一。随着血液透析技术发展及超纯透析用水的临床应用，MHD 患者生存率明显提高，但心血管疾病（CVD）仍然是MHD 患者主要死亡原因，占MHD 患者病死率的45%～51%［1］，减少MHD 患者心血管事件发生率已成为临床研究热点。成纤维细胞生长因子23（FGF23）是慢性肾脏病（CKD）骨矿物质代谢异常关键因素之一，与血管钙化、左心室肥厚有关，并直接影响CKD 患者尤其终末期肾病患者心血管疾病的发生和病死率［2-3］。目前对干预MHD患者血清FGF23 水平是否可降低CVD 发生率尚无一致观点。本研究前瞻性应用西那卡塞治疗继发性甲状旁腺功能亢进的维持性血液透析（MHD）患者，观察其对MHD 患者血FGF23 及心血管事件的影响，为降低MHD 患者心血管事件提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2016年9月前在复旦大学附属中山医院青浦分院血液净化中心维持性血液透析患者351 例。纳入标准：血液透析＞3 个月；血全段甲状旁腺素（iPTH）＞300 pg∕mL；无排除标准情况。排除标准：血液透析＜3 个月；血液透析前有心血管疾病（除外高血压）；血液透析前有原发性甲状旁腺功能亢进；严重低钙不能纠正；合并肿瘤；未签署“受试者知情同意书”。符合纳入标准患者160 例，按随机数字表法分为血液透析组（HD组）和血液透析加西那卡塞治疗组（HD+C组）各80例，HD组常规治疗、不加安慰剂，HD+C组加西那卡塞治疗。治疗周期12个月，终止时间为2017年10月31日。记录患者年龄、体质量、透析年限、血压、原发病、基线实验室指标等。终点：患者死亡；擅自停药。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗参数 所有对象血液透析每周3 次，醋酸钙及维生素D3 为基础治疗，采用聚醚砜膜透析器、面积1.4～1.6 m2，碳酸盐透析液，透析液钙浓度1.5 mmol∕L；西那卡塞（日本麒麟公司）起始剂量25 mg∕d，2～4 周测血钙及iPTH，根据血钙及iPTH调整西那卡塞剂量（0～50 mg∕d）。

1.2.2 观察指标 观察治疗前后FGF23、iPTH、Klotho、血钙磷、右颈总动脉内膜中层厚度及左心室后壁厚度变化，记录所有患者观察期发生心血管事件次数及因上述事件住院次数。

1.2.3 实验室检测方法日立（Hitachi）7600 自动生化分析仪检测钙磷，Cobas8000 电化学发光法检测iPTH；上海江莱生物ELISA Kit，按试剂盒说明检测FGF23 及Klotho 蛋白；B 超测定左心室后壁厚度及右颈总动脉内膜中层厚度。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，正态分布的计量资料用表示，进行独立样本t检验；计数资料用频数及百分比表示，多组比较用χ2检验，两两比较用Bonferroni 法校正检验水平，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者原发病及一般资料 HD + C组和HD组原发病以慢性肾炎（55%vs.50%）最高，慢性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、狼疮肾炎在两组原发病中比较差异无统计学意义（P＞0.05），HD+ C组多囊肾病与HD组比较差异有统计学意义（P=0.035，见表1）；性别比、年龄、体质量、透析时间、血压、KT∕V、FGF23、VitD、钙、右总颈动脉内膜中层厚度、左心室后壁厚度差异无统计学意义（P＞0.05），iPTH 和血磷在西那卡塞治疗组明显高于HD组（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗后结果 两组患者治疗12 个月后，80 例HD组治疗前后FGF232、PTH、Klotho 蛋白及血磷水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗期间共死亡10 例（12.5%），死亡病例中肿瘤2 例（2.55%）、心血管疾病8 例（10%），非致死性心血管事 件45 例 次（56.25%）、其 中 住 院23 例 次（28.75%）。80 例HD + C 治疗组患者因经济及依从性问题退出29 例，51 例完成治疗患者治疗后FGF23 及PTH 较治疗前明显降低（P＜0.05）；血磷较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；西那卡塞治疗中血钙降低、经补充钙剂及活性维生素D3 治疗、血钙治疗前后差异不明显，Klotho 蛋白水平较治疗前增高，西那卡塞治疗对血压、右颈总动脉内膜中层厚度及左心室后壁厚度未见明显影响（P＞0.05），治疗期间共发生死亡2 例（3.92%）、均为心血管事件，非致死性心血管事件16 例次（31.37%）、其中住院7 例次（13.73%），与HD组比较，观察期间致死性和非致死性心血管事件明显减少（P＜0.008）。见表3。

表1 两组原发病组成Tab.1 Protopathy in HD group and HD+C group例（%）

表2 两组患者治疗前（基线）资料比较Tab.2 Comparison of clinical data before treatment between HD group and HD+C group ±s

表2 两组患者治疗前（基线）资料比较Tab.2 Comparison of clinical data before treatment between HD group and HD+C group ±s

性别比（男∕女）年龄（岁）体质量（kg）透析时间（月）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）FGF23（pg∕mL）iPTH（pg∕mL）KLOTHO（pg∕mL）钙（mmol∕L）磷（mmol∕L）KT∕V右颈总动脉内膜中层厚度（mm）左心室后壁厚度（mm）HD组（n=80）42∕38 65.32±14.91 55.61±6.95 74.16±63.79 137.44±19.21 80.22±11.74 739.7±153.71 530.3±209.74 321.13±61.12 2.31±0.19 2.02±0.12 1.47±0.18 1.17±0.08 11.17±2.53 HD+C组（n=80）39∕41 61.17±12.85 56.37±8.09 70.52±64.28 138.72±15.53 81.26±9.87 747.60±171.24 701.34±274.11 337.22±87.45 2.35±0.17 2.09±0.10 1.43±0.13 1.19±0.09 11.77±2.51 P 值0.635 0.061 0.523 0.719 0.644 0.545 0.759 0.001 0.179 0.163 0.001 0.109 0.139 0.134

3 讨论

FGF23 是成骨细胞和骨细胞分泌的细胞因子，主要通过FGF 受体（FGFR）作用于肾脏及甲状旁腺，通过与Klotho 蛋白结合发挥其生物学作用［4］。FGF23 的主要生理学作用包括抑制肾小管对磷的重吸收、降低血磷，抑制1，25-（OH）2D3 的合成，抑制PTH 分泌。大多数慢性肾脏病3～4 期患者血FGF23 均出现明显升高（约3 倍于正常），且FGF23升高比血清PTH 及血清磷的升高更早。血液透析的终末期肾病患者中，FGF23 随着时间推移呈进行性升高，可大于正常值的1 000 倍［5］。本研究结果也证实血液透析患者血FGF23 明显高于正常人群，与文献报道一致［6］。MHD 患者血磷及PTH 水平明显高于正常，可以推测在血液透析患者中因患者肾脏排磷功能急剧减低导致血磷水平升高、从而刺激患者继发性甲状旁腺功能亢进，反馈抑制PTH 的分泌可能是MHD 患者血FGF23 明显高于非透析患者及正常人群的机制之一。本研究中MHD 患者经西那卡塞治疗后，患者血PTH 及FGF23 明显下降、Klotho 蛋白水平升高，继发血磷下降，结果也验证笔者的推测，但MHD 患者FGF23 明显升高机制尚需进一步研究。

表3 HD组和HD+HP组治疗前后资料比较Tab.3 Comparison of data before and after treatment between HD group and HD+C group ±s

表3 HD组和HD+HP组治疗前后资料比较Tab.3 Comparison of data before and after treatment between HD group and HD+C group ±s

注：*P1为HD组治疗前后比较，#P1为HD+C组治疗前后比较；P2为治疗后HD+C组与HD组比较

HD组治疗前（n=80）HD+C组治疗前（n=51）P1 P2值心血管病死率（%）非致死心血管事件率（%）住院率（%）收缩压（mmHg）————值 ——137.44±19.21 HD组治疗后（n=80）12.50 56.25 28.75 133.20±16.77 136.28±14.17 HD+C组治疗后（n=51）3.92 31.37 13.73 131.47±12.91 0.001 0.001 0.001 0.445 FGF23（pg∕mL）789.7±153.71 785.79±155.64 747.60±171.24 351.66±107.28 0.001 iPTH（pg∕mL）530.3±209.74 533.29±239.51 701.34±274.11 403.72±89.43 0.001 KLOTHO（pg∕mL）321.13±61.12 313.70±82.31 337.22±87.45 443.18±83.59 0.001磷（mmol∕L）2.02±0.12 1.99±0.09 2.21±0.18 1.78±0.07 0.001右颈总动脉内膜中层厚度（mm）1.17±0.08 1.16±0.07 1.17±0.09 1.15±0.11 0.564左心室后壁厚度（mm）11.17±2.53 11.33±2.37 11.54±2.76 11.48±2.62*0.139#0.076*0.869#0.001*0.932#0.001*0.485#0.001*0.075#0.001*0.401#0.317*0.680#0.991 0.734

高水平血清FGF23 与低水平Klotho 蛋白是MHD 患者发生腹主动脉钙化的危险因素，可以将血清FGF23 及Klotho 蛋白作为MHD 患者发生血管钙化的生物指标［7］。有研究发现血清FGF23 水平高的患者1年病死率高，提示FGF23 与血透患者病死率有良好相关性［8］。CVD 是MHD 患者主要死亡原因，推测干预MHD 患者FGF23 将有助于减少心血管疾病的发生和病死率。西那卡塞是应用于临床的拟钙剂，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低PTH 的分泌，也可降低CKD 患者的FGF23 水平，但机制不完全明朗，可能通过降低PTH 或活性维生素D 介导［9］。西那卡塞治疗MHD患者能否减少心血管事件目前尚存在争议。2012年CHERTOW 等［10］采用随机双盲实验法，将3 883 例全段甲状旁腺激素（iPTH）浓度＞300 pg∕mL 的血液透析患者分为安慰剂组（n=1 935）和西那卡塞给药组（n= 1 948），两组都给与维生素D 和磷结合剂标准治疗，结果提示西那卡塞治疗对最初复合终点（复合终点是指全死因病死率或非致命心血管事件）没有明显益处。2015年的EVOLVE 实验进行二次分析［11］，提示西那卡塞治疗能显著降低血清FGF23，减少血清FGF23 与降低心血管死亡和主要心血管事件发生率相关。

本研究结果提示，血液透析对患者FGF23、PTH、Klotho 蛋白及血磷水平未见明显影响，而加用西那卡塞治疗可减低患者FGF23 及PTH 水平，进而降低血磷。西那卡塞治疗组住院率降低15.02%，全因病死率减低8.58%，非致死性心血管事件减少24.88%，表明西那卡塞治疗可明显减少继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者病死率、住院率和心血管事件。降低血清FGF23 及iPTH 水平、升高Klotho 蛋白从而纠正患者钙磷代谢紊乱为其可能机制之一。但本研究未能观察到西那卡塞治疗对血压、右颈总动脉内膜中层厚度及左心室后壁厚度的影响，这与文献报道一致［12］，是否与本实验观察周期较短有关（本研究观察12 个月）需进一步研究。