WHOⅢ级脑膜瘤术后复发的相关因素

李东明 孙红卫

郑州大学第一附属医院神经外科（郑州450052）

世界卫生组织将脑膜瘤分为三类：良性脑膜瘤（WHOⅠ级）、非典型脑膜瘤（WHOⅡ级）及WHOⅢ级脑膜瘤。其中大多数脑膜瘤为WHOⅠ级脑膜瘤，WHOⅢ级脑膜瘤罕见，约占全部脑膜瘤的1%～3%［1-2］。WHOⅢ级脑膜瘤临床中较为少见，术后复发率高，但国内外文献中对于影响肿瘤复发的相关因素未给出明确结论。本研究回顾性分析了我科2011年9月至2017年10月收治的45 例WHOⅢ级脑膜瘤患者的临床及随访资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集从2011年9月至2017年10月我院诊断为WHOⅢ级的脑膜瘤患者45 例，男22例，女23 例，年龄8～84 岁，中位值48（P25：39.5，P75：64）岁。主要临床表现：头痛21 例，头晕6 例，肢体活动障碍8 例，视力下降1 例，癫痫3 例，其他6例。瘤周水肿38例，肿瘤最大直径为30～95 mm，中位值59（P25：41.5，P75：69）mm。Ki-67 指数5%～80%，中位值30%（P25：25%，P75：60%）。术前KPS评分10～90 分，中位值80（P25：70，P75：90）分。21 例患者肿瘤侵犯周围结构（包括静脉窦、颅骨、皮肤），13 例患者有非WHOⅢ级脑膜瘤切除手术史。肿瘤位于大脑半球凸面27 例，窦镰旁8 例，蝶骨嵴2 例，桥小脑角区2 例，小脑3 例，侧脑室三角区2 例，鞍结节1 例。45 例均行MRI 检查，多表现为不规则团块状，其中囊变15 例，瘤周水肿38 例，瘤内出血2 例，增强后均明显强化，其中均匀强化8 例，不均匀强化35 例，环形强化2 例（图1）。

图1 典型影像学表现Fig.1 Typical imaging manifestations

1.2 治疗方法 患者均行显微外科手术治疗，手术方式由肿瘤位置决定，鞍结节及蝶骨嵴部位采用翼点入路，其他幕上肿瘤依据病变位置采用相应的瓣状切口，桥小脑角部位采用乙状窦后入路，小脑部位采用正中入路或旁正中入路。手术切除程度按Simpson 分级法，Ⅰ级切除16 例，Ⅱ级切除15 例，Ⅲ级切除2 例，Ⅳ级切除12 例，Ⅰ～Ⅲ级认为肿瘤全切，Ⅳ～Ⅴ级为部分切除。23 例患者术后行常规放疗治疗。

1.3 随访 通过门诊、电话对患者进行随访，终点事件定义为复发与否，通过临床和影像学检查评判复发，随访时影像学检查发现肿瘤全切后患者原手术部位再次出现肿瘤生长或部分切除患者残余病灶组织较之前增大定义为复发。无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）为手术次日至复发的时间，失访或随访结束未有复发的作为结尾值。

1.4 统计学方法 运用SPSS 21.0 统计软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier 生存分析来评估各项指标与复发的相关性，绘制相应的生存曲线图，对单因素分析有意义者采用COX 回归分析来确定是否为恶性脑膜瘤复发的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 随访时间为1～66 个月，中位时间9 个月（P25：4，P75：25）；无复发生存期为1～66 个月，中位时间为7 个月（P25：2.5，P75：19.5）；共23 例（51.1%）复发，1年复发率40.0%，2年复发率48.9%，3年复发率51.1%。

2.2 单因素分析结果 肿瘤位于非凸面、术后未行放疗、肿瘤侵犯周围结构、肿瘤未大体全切的患者，术后复发率高（P＜0.05）。见表1、图2～5。

2.3 多因素分析结果 多因素COX 回归发现肿瘤部位（P= 0.011）及手术切除程度（P= 0.002）具有统计学意义。见表2。

3 讨论

WHOⅢ级脑膜瘤比WHOⅠ级和WHOⅡ级肿瘤具有更多的血供，多累及附近正常的组织结构，大大增加了手术切除难度及手术风险，术后复发率高［3-4］。由于WHOⅢ级脑膜瘤临床中较为罕见，国内外对于影响WHOⅢ级脑膜瘤复发的相关因素有较大争议。

3.1 性别、年龄、既往非恶性脑膜瘤手术史与复发 对于性别是否会影响WHOⅢ级脑膜瘤的复发的相关研究较少，本次研究对性别的单因素分析结果无统计学意义，这与CHAMPEAUX 等［5］研究结果一致。DURAND 等［6］研究表明年龄是判断恶性脑膜瘤复发的独立危险因素，年龄越大复发的风险越高。本次研究的单因素分析结果表明年龄与肿瘤复发无相关性。本研究共有13 例患者有非WHOⅢ级脑膜瘤手术史，单因素分析无统计学意义，这与CHAMPEAUX 等研究结果相一致［5］。

表1 临床因素与复发的Kaplan-Meier 生存分析Tab.1 Kaplan-Meier survival analysis of clinical factors and recurrence

图3 放疗对肿瘤复发的影响Fig.3 Effect of radiotherapy on tumor recurrence

图4 侵犯对肿瘤复发的影响Fig.4 Effect of invasion on tumor recurrence

图5 手术切除程度对肿瘤复发的影响Fig.5 Effect of extent of resection on tumor recurrence

3.2 部位与复发 WHOⅢ级脑膜瘤的复发与位置是否有关，ZHU 等［7］认为肿瘤部位是影响预后的独立危险因素，但DURAND 等［6］研究发现肿瘤位置与预后无关。本研究着重探讨肿瘤位于凸面是否会对术后复发产生影响，结果显示凸面组患者复发率小于非凸面组复发率（图2）。单因素分析及多因素分析结果均显示其结果具有统计学意义。本研究发现肿瘤是否位于凸面是判断WHOⅢ级脑膜瘤复发的独立危险因素。

表2 肿瘤复发的多因素COX 回归分析结果Tab.2 Multivariate COX regression analysis of tumor recurrence

3.3 术后放疗和复发 术后放疗是否会影响肿瘤的复发，目前尚无法明确证实，但术后放疗仍被视为术后的标准治疗措施。周良辅［8］认为恶性脑膜瘤和非典型脑膜瘤术后的辅助放疗，可延缓复发。有学者发现放疗是判断恶性脑膜瘤预后的独立影响因素，但有部分学者发现恶性脑膜瘤患者在控制其他相关因素后未发现辅助放疗的治疗作用［6，9-10］。本研究单因素分析结果显示放疗后复发率低于未放疗组复发率（图3）。但多因素分析结果无统计学意义。因此，术后放疗可能会影响肿瘤的复发，但是不能作为预测其复发的独立因素。

3.4 侵犯与复发 WHOⅢ级脑膜瘤由于其生长特点，与脑组织边界不清，且常侵犯周围其他组织，肿瘤最常见的侵犯部位有硬膜、颅骨、静脉窦及皮下组织等，甚至发生远处转移及蛛网膜下腔播散等。本研究中共有21 例侵犯周围其他组织及结构，其复发率高于未侵犯组复发率（图4）。单因素分析有统计学意义，但多因素COX 分析并无统计学意义。因此，本研究认为肿瘤是否侵犯周围其他组织及结构可能影响其复发，但不是预测WHOⅢ级脑膜瘤患者复发的独立因素。

3.5 手术切除程度与复发 无论是良性脑膜瘤还是恶性脑膜瘤，外科手术是首选治疗方法，通常第一次手术被认为是最重要的一次手术治疗，能做到全切除时尽量做根治性切除手术，以减少复发［11-13］。有研究［14］发现手术切除程度与恶性脑膜瘤的预后密切相关，全切除肿瘤能有效减少肿瘤的复发率。但手术全切肿瘤的患者术后并发症的发生风险明显增加。本研究中手术全切组复发率远低于非全切组复发率（图5）。单因素分析及多因素COX 回归分析结果均有统计学意义。因此，手术切除程度是预测WHOⅢ级脑膜瘤复发的独立因素。

3.6 肿瘤大小、瘤周水肿、术前KPS评分及Ki-67指数与复发 对于WHOⅠ～Ⅱ级脑膜瘤，有研究［15-16］发现肿瘤大小与复发相关。但是WHOⅢ级脑膜瘤肿瘤大小与复发是否相关，各学者观点不一。本研究中单因素分析结果显示肿瘤大小与复发无相关性。瘤周水肿可能与肿瘤体积、部位、组织类型、血供类型、静脉回流和与周围组织分界面破坏有关，也有研究［8］认为水肿可能是血脑屏障破坏或肿瘤自身分泌有关。对于瘤周水肿是否会影响肿瘤复发，本研究单因素分析无统计学意义。国内外有研究［17-19］表明Ki-67 指数与术前KPS 评分可作为预测恶性脑膜瘤预后的因素，Ki-67 指数越高或术前KPS 评分越低，复发的可能性越高。但国内外有部分学者［3，20］发现Ki-67 指数及术前KPS 评分与肿瘤复发无关。本研究中单因素分析表明术前KPS 评分及Ki-67 指数与肿瘤复发均无相关性。综上所述，对于WHOⅢ级脑膜瘤，手术切除程度及肿瘤是否位于凸面可作为预测肿瘤复发的独立危险因素，是否累及其他组织结构以及术后是否行放疗可能影响患者复发，但是不能作为预测肿瘤复发的独立危险因素。手术中尽可能全切肿瘤是首选治疗方式，术后辅助放疗是必不可少的治疗方法。本研究缺少药物治疗的相关研究，今后将继续进一步的临床研究来确定药物治疗的有效性以及其对术后复发的影响。