心力衰竭患者血清NT-proBNP和sST2水平变化及临床意义

2019-01-19张梦情张广慧

国际检验医学杂志 2019年1期

杜坤，张梦情，邓琳，张广慧

(上海交通大学医学院附属新华医院检验科，上海 200092)

心力衰竭(简称“心衰”)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈、射血功能受损，心输出量不能满足机体代谢需要的临床综合征，是多种心血管疾病发展的终末阶段，患者预后较差。全世界有超过2 000万心衰患者，在成年人中心衰患病率为2%[1-2]。在>70岁的老年人群中心衰患病率为10%，是导致老年人群住院及死亡的首要因素之一[3-4]。目前，B型脑钠肽(BNP)、N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)是临床最常用的诊断心衰的生物学标志物，可对心衰进行鉴别诊断、风险评估、疾病分级及预后判断。然而由于心衰的发生、发展是多种机制共同作用的结果，单一使用脑钠肽对心衰进行诊断和评估仅能反映心衰发生机制的一个方面，且检测结果受年龄、性别及肾脏功能等多种因素的影响[5]。因此，亟需寻找其他的生物标志物作为脑钠肽的补充，对心衰患者做出更准确和完善的评估。随着相关研究的深入，近年来，针对辅助诊断心衰的新型生物学标志物不断涌现，目前，白细胞介素(IL)-1受体家族成员之一的可溶性ST2(sST2)作为新生的生物标志物的代表，与心肌细胞肥厚及心肌重塑有关，在心衰的诊断和评估中具有很高的应用价值，已成为近年来国内外研究的热点[6-8]。本研究分析了不同心功能分级患者血清NT-proBNP和sST2水平，分析血清NT-proBNP与sST2的相关性，旨在探讨2种标志物对于心衰患者心功能分级评估的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017年8月至2018年1月本院收治的慢性心衰住院患者202例，其中男111例，女91例；年龄36～91岁，平均(72.3±14.1)岁。按纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，并根据患者临床表现及体征,结合超声心动图等检查,心功能级别：Ⅱ级60例，Ⅲ级101例，Ⅳ级41例。按NYHA心功能分级将202患者分为低危组61例(Ⅰ、Ⅱ级)和高危组141例(Ⅲ、Ⅳ级)。心衰的诊断参考2016年欧洲心脏病学会(ESC)心衰诊治指南。排除恶性肿瘤、严重感染、严重瓣膜疾病、怀孕、自身免疫病、严重糖尿病、严重肾病、急性心肌梗死、脑中风患者等。

1.2标本采集采集患者入院后第2天清晨空腹静脉全血3～5 mL(无抗凝剂)，4 ℃、4 000 r/min离心10 min分离血清，分离得到的血清置-80 ℃冰箱保存待测NT-proBNP和sST2。所有操作均严格按无菌操作进行。

1.3仪器与试剂 Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit、罗氏cobas e411电化学发光法仪、日立7600全自动生化分析仪、Philips Ultrasound Diagnostic System iE33仪等。

1.4NT-proBNP和sST2检测 sST2采用Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit进行检测，NT-proBNP使用罗氏cobas e411电化学发光法仪进行检测。两项生物标志物的质控品均采用原装试剂质控品，其他常规生化指标采用日立7600全自动生化分析仪进行检测。批间及批内变异系数<10%。肾小球滤过率估计值(eGFR)应用MDRD方程计算得出。所有操作均严格按试剂盒和仪器说明书进行。

1.5超声心动图检查两组患者的超声心动图检查均于入院后48 h内进行，由超声科2名以上经验丰富的医生进行操作，超声心动图使用Philips Ultrasound Diagnostic System iE33仪器进行检查，记录的参数包括主动脉内径(AO)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)，室间隔厚度(IVS)、左室射血分数(LVEF)等，记录的数值取连续测量3次后得到的平均值。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者年龄、性别构成和伴随疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05),而吸烟史、LVEF、NT-proBNP、sST2、超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、eGFR差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

续表1 两组患者一般资料比较

2.2血清NT-proBNP、sST2与相关指标的相关性血清NT-proBNP与sST2水平呈正相关(r=0.247，P=0.013)，sST2与NYHA分级呈正相关(r=0.412，P=0.001)，与LVEF呈负相关(r=-0.167，P=0.049)。NT-proBNP与NYHA分级呈正相关(r=0.536，P=0.001)，与LVEF、eGFR呈负相关(r分别为-0.317、-0.385，P=0.001)。见表2。

表2 血清NT-proBNP、sST2与相关指标的相关性

注：-表示无数据

2.3NT-proBNP、sST2检测评估心衰患者心功能分级的价值比较 NT-proBNP和sST2检测评估心衰患者心功能分级的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.824和0.701。与NT-proBNP比较，sST2检测在评估慢性心衰患者心功能分级方面无明显优势；二者联合检测评估心衰患者心功能分级的AUC达0.872，灵敏度和特异度分别达76.1%和93.3%。见表3、图1。

表3 NT-proBNP、sST2检测评估心衰患者心功能分级的价值比较

注：-表示此项无数据

图2 NT-proBNP、sST2评估心衰患者心功能分级的ROC曲线

3 讨论

心衰是多种心血管疾病，如扩张性心肌病、缺血性心脏病、冠心病等疾病晚期的共同结局，发生机制主要是由于机械损伤、神经内分泌调节紊乱、免疫机制受损等因素共同作用导致心室发生重塑，表现为心肌细胞肥大、坏死及心肌细胞纤维化，从而导致一系列心脏功能的衰退[9-10]。

近年来，有研究表明，IL-1受体家族成员之一的可溶性sST2可与配体IL-33结合而发挥生物学作用。IL-33/ST2L信号通路在自身免疫性疾病、变态反应性疾病及慢性炎性反应等疾病中均发挥了重要作用[11-12]；有研究还发现，该信号通路具有对抗心肌细胞肥大、心肌纤维化，对抗心肌重塑的作用[13-15]。当心肌细胞收到牵张刺激时心肌细胞sST2表达量增加，sST2作为竞争受体与ST2L竞争结合IL-33从而阻断其对心脏的保护作用。以上机制说明，sST2水平增高可能与潜在的心血管病事件有关[16-17],因此，研究和检测血清sST2水平对心衰的诊断、评估及预后判断具有一定的指导意义。2013年美国心脏病学会/美国心脏协会心衰指南和2014年中国心衰诊断和治疗指南将sST2引入生物标志物的推荐之中。2个指南均推荐反映心肌纤维化的生物标志物——sST2可用于危险分层的判断，并均推荐联合应用多种生物标志物指导心衰的诊断和治疗[18-19]。

本研究根据NYHA分级将住院患者分为两组，高危组与低危组比较，血清NT-proBNP、sST2水平均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。通过Spearman相关性分析显示，血清NT-proBNP、sST2水平与LVEF、NYHA均呈正相关，提示心衰的严重程度随血清中2种生物标志物水平的升高而增大。本研究结果显示，NT-proBNP与eGFR呈负相关，而肾功能不全是心衰患者常见并发症，单独使用NT-proBNP不利于对心衰合并肾功能不全患者进行准确的危险分层以评估和判断预后。sST2与eGFR无关，与国外相关研究结果相符[20-22]，说明对心衰合并肾功能不全患者应用sST2价值优于NT-proBNP，是对NT-proBNP的有力补充。

目前，大部分研究集中于NT-proBNP、sST2对心衰的诊断和预后评估[23-25]，然而联合应用2种标志物对已知心衰患者的心功能分级评估价值研究较少，本研究结果显示，NT-proBNP和sST2检测评估心衰患者心功能分级的AUC分别为0.824和0.701。与NT-proBNP比较，sST2检测在评估慢性心衰患者心功能分级方面无明显优势；二者联合检测评估心衰患者心功能分级的AUC达0.872，灵敏度和特异度分别达76.1%和93.3%。与目前相关研究结论相符合[26-27]，提示对已知心衰患者的心功能进行分级，生物标志物的联合应用可提供更加准确的信息。

由于心衰的发生、发展是多种机制共同作用的结果，而不同的生物学标志物有其独特的生物学特性和作用机制，如能多指标联合动态监测可将对心衰的鉴别诊断、心功能分级评估及预后判断提供更加详实而客观的依据。

本研究还存在一些不足：(1)纳入的样本量较小，且为单中心研究，研究结果存在一定的片面性。(2)本研究为横断面研究，未能监测不同生物标志物的动态变化来分析指标变化对心衰患者治疗和预后的影响。(3)纳入研究的样本为心衰患者，没有加入排除心衰但存在其他心脏疾病的患者进行研究，分析其他心脏疾病对该生物标志物水平的影响。因此，需在今后的工作中更加继续深入研究。