银离子藻酸盐敷料联合抗生素对糖尿病肢端感染的疗效

郭春兰，席祖洋，王 平，戴德兰

(湖北省宜昌市中心人民医院，三峡大学第一临床医学院，湖北 宜昌 443003)

糖尿病患者由于肢端末梢神经和缺血性病变，且在长期高血糖的作用下容易发生肢端感染。清除病原菌、防止感染扩散是糖尿病肢端感染治疗的首要环节，是保全肢体功能的基础。糖尿病肢端感染以往多采用静脉输注抗生素治疗创面，严重者则需截肢。随着伤口感染耐药细菌的增加和细菌生物膜的形成，全身抗生素治疗的效果逐渐变弱，增加了患者截肢的风险；同时，长期使用抗生素还会导致创面愈合延缓等[1-2]，使得临床抗生素的选择成为难题。近年来，银离子敷料作为抗菌剂已用于伤口感染的局部治疗并取得一定效果[3-4]。但有研究[5-6]提出，长期使用银离子敷料可能增加伤口组织的细胞毒性和耐药微生物的形成。有研究[7]报道，银离子敷料结合抗生素治疗伤口感染有协同效应，更加安全，认为银离子通过破坏细菌的代谢和增加细胞膜的通透性，可增强抗生素的抗菌能力或恢复耐药菌株对抗生素的敏感性。为正确引导和发展银离子敷料在伤口领域的合理使用，提高感染难愈伤口的治疗效果，我们对109例糖尿病肢端感染患者在局部使用银抗菌敷料的基础上结合全身抗生素治疗，取得了一定效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2013年7月—2016年6月在我院内分泌科住院治疗的糖尿病肢端感染患者。纳入标准：①年龄大于18岁；②依据美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA) 诊断标准[8]确诊为肢端感染，且为仅存在于皮肤和软组织的轻、中度感染。排除标准：①依据IDSA标准[8]判断，伴有全身炎症反应及重度感染需使用抗生素治疗者；②骨髓炎患者；③单纯干性坏疽或严重干性坏疽感染者；④肢体踝/肱动脉血压比值(ABI)<0.7或>1.3；⑤藻酸盐或银过敏及已使用银离子敷料治疗者。剔除研究期内死亡或因其他原因退出研究者，共纳入患者109例。其中，肢端神经病变31例、单纯血管病变11例、神经血管病变67例。所有患者均知情同意、愿意配合治疗。研究获得了医院伦理委员会批准。以患者首诊挂号的就诊卡号尾数进行分组，单号入A组，双号入B组，0入C组。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义，详见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗及处理方法 按照国际糖尿病足工作组(International Working Group on the Diabetic Foot,IWGDF)指南提出的多学科专业化处理糖尿病足的建议[9]，所有患者首诊时由专人通过诊断性检查对其全身和局部情况作出评估。评估内容包括有无肢端缺血和神经病变，血糖、血压、血脂、营养、情绪、吸烟史及其他合并症情况等，并遵照医嘱给予全身干预，包括血糖控制、改善微循环、纠正低蛋白血症，减压、营养和心理支持等。所有患者均予清创后按研究方案进行不同治疗。清创由专业的外科医师实施，或在外科医师指导下由经验丰富的伤口师完成，必要时行多次清创。清创时需彻底清除感染坏死组织、死骨、脓腔，并收集组织清除物进行微生物培养、鉴定及药物敏感试验，以指导临床抗生素的使用。首次清创时评估创面感染的深度和广度等以制订合适的治疗计划，并判断肢端感染的预后。清创后按研究方案入组治疗。①A组：遵医嘱局部使用银离子藻酸盐敷料处理并结合静脉输注抗生素治疗。换药前用聚维酮碘和生理盐水清洁、消毒创面及周围皮肤。对于表浅创面，可直接将银离子藻酸盐敷料紧贴伤口床覆盖，对于较深、有潜行及窦道的创面，使用银离子敷料填充条松散填于创口内，便于藻酸盐纤维形成适合腔洞大小的湿润环境；外层根据创面大小选择非密闭型敷料(如干纱布或棉垫)固定，注意不要加压，以免影响血液循环和引流。②B组：遵医嘱全身不使用抗生素治疗，仅局部创面使用银离子藻酸盐敷料处理，处理方法同A组。③C组：遵医嘱静脉输注抗生素，局部创面使用凡士林敷料换药。3组更换敷料时间以外层敷料被渗液渗透>1/2为标准。待创面渗液量减少、伤口出现红色组织，或病原菌培养阴性时，遵医嘱停止使用银离子敷料和抗生素。试验为单盲设计，即患者和家属对创面使用的敷料类型未知，有多处创面者以最大创面为参考。4周后评估创面情况，并遵照患者及家属意愿选择后续手术治疗或换药随访。所有患者均随访6周。

1.2.2 观察指标及方法

1.2.2.1 肢端创面病原菌和耐药菌阳性率 于患者首诊和治疗后7 d、14 d、21 d时，用无菌棉试子取创面基底部的分泌物或清创组织及时送检进行病原菌培养和药物敏感试验。细菌培养结果≥1种病原菌判断为病原菌阳性，病原菌阳性率=细菌培养检出病原菌例数/患者例数×100%。药物敏感试验病原菌≥1，判断为耐药菌阳性，耐药菌阳性率=细菌培养检出耐药菌例数/患者例数×100%。

表1 3组患者一般资料比较

1.2.2.2 创面愈合时间 ①感染清除时间：从创面治疗开始至感染控制所需的时间，以病原菌培养结果阴性为标准。②抗生素和银离子敷料使用时间：从首次治疗至遵医嘱停止使用抗生素和银离子敷料所需的时间，以创面渗液量减少、出现红色组织或病原菌培养阴性为标准。

1.2.2.3 创面愈合效果 治愈：组织修复完好，完全上皮化，结痂并脱落；好转：创面缩小、窦道变浅、渗出液减少或无；无效：创面面积、窦道、深度无明显变化或加深、加宽，无新鲜肉芽组织生长者。踝(腕)关节及以下水平的截肢(手指或脚趾)为小截肢，踝(腕)关节水平以上的截肢为大截肢[10]。随访结束时统计3组患者的愈合例数和住院期间截肢的例数，愈合率=随访期内创面愈合例数/患者入选例数×100%。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后不同时间病原菌和耐药菌阳性率比较 见表2、表3。

2.2 3组患者创面愈合情况比较 3组患者均完成了4周的观察期和6周的随访期。A组和C组抗生素使用时间差异有统计学意义(t=6.190，P<0.01)；A组和B组银离子敷料使用时间差异有统计学意义(t=5.333，P<0.01)。随访结束时，A组感染全部清除，创面愈合32例，住院期间截肢2例，均为小截肢；B组有2例感染未控制，创面愈合25例，住院期间截肢5例，其中小截肢3例，大截肢2例；C组有11例感染未控制，17例创面愈合，住院期间截肢9例，其中小截肢6例，大截肢3例。3组患者感染清除时间、创面愈合时间、愈合率及截肢率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

3.1 糖尿病肢端感染现状及研究意义 肢端感染是糖尿病患者常见且严重的并发症之一，感染常侵袭深层组织导致抗生素治疗失败而加重治疗难度，同时增加了患者截肢甚至死亡的风险。研究证明引起糖尿病肢端感染的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌容易在伤口处形成细菌生物膜，进而对多种抗生素产生耐药[11-12]。尤其是被铜绿假单胞菌感染的深部创面和腔隙，感染清除更加困难[13-14]。研究证明，减少抗菌药物使用是控制细菌耐药的重要手段[15]，甚至有学者认为没有侵袭性感染的慢性创面不赞成全身抗菌药物治疗[16]。银离子敷料作为广谱抗菌敷料已被国际推荐用于伤口局部的抗菌处理，抗菌作用也得到现有研究的一致公认[14，17]。我们前期针对糖尿病足溃疡使用不同银离子敷料进行的研究也得到了相似结果[18-19]。但临床上银离子敷料往往需要使用较长时间才能显效。2013年美国波士顿大学Jose Morone-Ramires等[7]提出了银离子敷料结合抗生素治疗感染有协同效应的观点，认为银离子可以通过增加氧自由基的生成和细菌细胞膜的通透性来杀灭代谢活跃和休眠的细菌，结合抗生素使用可以有效杀灭耐药菌株，增强抗生素的抗菌能力或恢复耐药菌株对抗生素的敏感性。但检索文献尚未发现银离子敷料结合抗生素治疗伤口感染的临床研究病例报告。因此，为探明银离子敷料与抗生素配合使用是否有协同抗菌效应，及是否可以促进伤口的愈合，本研究选择治疗有难度的糖尿病肢端感染创面进行随机对照研究，为临床合理使用银离子敷料和优化糖尿病肢端感染治疗方法提供依据。

表2 3组患者治疗不同时间创面病原菌阳性率比较 [n(%)]

注：不同治疗时间组间两两比较，治疗7 d时B组和C组比较，P>0.05；治疗14 d、21 d时两组比较，P<0.05

表3 3组患者治疗不同时间创面耐药菌阳性率变化比较 [n(%)]

注：不同治疗时间组间两两比较，治疗7 d时B组和C组比较，P>0.05；治疗14 d、21 d时两组比较，P<0.05

表4 3组患者感染清除时间、愈合时间、愈合率和截肢率比较

3.2 银离子藻酸盐敷料结合抗生素治疗对糖尿病肢端感染的抗菌效果分析 银离子藻酸盐敷料因结合了藻酸盐和银离子的双重作用，在持续稳定发挥抗菌作用的同时，能有效吸收伤口渗液提供伤口愈合的湿润环境，可用于糖尿病肢端感染的处理。本研究通过对不同时间创面病原菌和耐药菌阳性率的变化以及感染清除时间的比较，分析银离子藻酸盐敷料结合抗生素对糖尿病肢端感染的抗菌效果。结果显示，治疗7 d后A组病原菌和耐药菌阳性率均有下降，B组和C组下降不明显，治疗14 d和21 d后3组病原菌和耐药菌阳性率均有下降，但C组耐药菌阳性率下降不明显，A组较其他两组有大幅度下降(P<0.01)，以治疗21 d时最显著。4周观察治疗结束时，A组全部转阴，感染清除时间明显少于B组和C组。随访至6周时，B组仍有2例阳性、C组有11例阳性。可见，银离子藻酸盐敷料结合抗生素能有效清除感染，降低耐药菌阳性率，抗菌效果明显优于单用银离子藻酸盐敷料和常规治疗方法，研究结果与Kostenko等[20]使用银离子敷料降低氧氟沙星等抗生素的耐药性的研究结果一致。但值得注意的是，C组治疗后耐药菌阳性率下降不明显。分析原因可能与本研究初诊评估显示所有患者都曾经使用过1～2种抗生素有关，说明常规使用抗生素治疗糖尿病肢端感染很难奏效，也说明抗菌药物用量与细菌耐药密切相关[21]。

3.3 银离子藻酸盐敷料结合抗生素治疗对糖尿病肢端感染创面愈合的效果分析 提高愈合率和缩短愈合时间是国际上判断伤口治疗有效的指标，是衡量伤口治疗新技术、新方法的金标准。研究结果显示，A组的创面愈合时间、愈合率和住院期间的截肢率均优于B组和C组。分析原因可能与创面感染被及时清除后局部微酸环境得到优化，使氧合血红蛋白释放更多的氧气促进了伤口愈合有关[22-23]。由于感染被及时清除，患肢功能得到恢复，肢体截肢率明显下降。据此可认为银离子藻酸盐敷料结合抗生素对糖尿病肢端感染的治疗效果明显优于单用银离子敷料和常规治疗方法。A组的抗生素使用时间较C组明显缩短，银离子敷料使用时间较B组明显减少，说明银离子藻酸盐敷料结合抗生素治疗可以缩短抗生素和银离子敷料的使用时间，降低长时间使用抗生素和银离子敷料的不良反应和耐药发生率，进而可减少患者的治疗费用，缩短住院时间。结果提示，银离子藻酸盐敷料结合抗生素使用能有效促进糖尿病肢端感染创面愈合，对提高糖尿病患者生活质量和减轻个人和社会的经济负担有重要意义。