血栓性血小板减少性紫癜并肺栓塞1例

李柏成，张剑锋

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombcytopenic purpura，TTP）为一组微血管血栓出血综合征，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累[1]。广西医科大学第一附属医院收治1例TTP合并肺栓塞的中年男性患者，现将其诊治经过报告如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者刘某，男，44岁，退役军人。因“反复血尿、鼻衄、牙龈出血、精神异常、发热15 d”于2018-03-23急诊入广西医科大学第一附属医院。既往史、个人史无特殊，自诉每年体检，近年发现血压偏高，未予治疗。

1.2 临床检查 首次查体：生命征平稳，神志清楚；贫血面容，皮肤巩膜中度黄染，双下肢皮肤瘀点、瘀斑；两侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射正常；肺部呼吸音粗，余未见明显异常。主要检查：03-14（柳州市某三甲医院），骨髓细胞学显示增生活跃低水平，巨核细胞减少，血小板分布少；03-21，骨髓细胞学显示血小板减少症，红系明显增生，不排除溶血。03-23（广西医科大学第一附属医院血液科），血常规：白细胞计数7.99×109/L，红细胞计数2.18×1012/L，血红蛋白67.10 g/L，血小板计数6.40×109/L。外周血白细胞传统手工镜检法分类：中性分叶70%，嗜酸细胞2%，成熟淋巴18%，成熟单核10%。外周血小板形态：血小板明显减少，0～3个/油镜视野，形态未见明显异常。外周血红细胞形态：成熟红细胞大小不等，可见大红细胞，泪滴形、盔盖形及嗜多色性红细胞。有核红细胞∶白细胞=6∶100，破碎红细胞比例约2.5%。尿常规：潜血+2 Cell/μL，尿蛋白+1 g/L，尿胆原升高，镜下红细胞0～2/HP，镜下白细胞0～2/HP。肝功能：总胆红素 106.90 μmol/L ，直接胆红素 10.20 μmol/L，间接胆红素96.70μmol/L，清蛋白39.7 g/L。肾功能：尿素10.36 mmol/L，肌酐115 μmol/L，尿酸453 μmol/L。心肌酶：肌酸激酶同工酶26.0 U/L，乳酸脱氢酶1 644.0 U/L，乳酸脱氢酶同功酶1 662.0 U/L。凝血功能：凝血酶原时间8.00 s，国际标准化比值0.68，凝血酶原活动度193.00%，D-二聚体746.00 ng/ml，抗凝血酶137.00%，纤维蛋白原降解产物6.42 μg/mL。血清铁蛋白900.84 ng/ml。尿含铁血黄素试验阴性。血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）免疫比浊法227.00%，血管性血友病因子裂解蛋白酶（von willebrand factor cleaving protease，ADAMTS13）活性检测＜5.0%。补体C4 0.060 g/L，补体C3 1.023 g/L。脑利钠肽前体、便常规、电解质、衰变加速因子（decay-accelerating factor，CD55）、膜反应性溶解抑制物（membrane inhibitot of reator，CD59）、叶酸、VB12、铁四项、溶血试验、抗链球菌溶血素O阳性，类风湿因子、肿瘤标志物、输血前检查等未见异常。抗核抗体谱阴性，抗核抗体（IgG型）阴性，抗心磷脂抗体阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。心电图：窦性心动过速。头颅+胸部计算机X线断层扫描（computed tomography，CT）：右侧顶叶钙化灶；腔隙性脑梗死。两侧胸腔、心包腔少量积液。04-21（我院血液科），血管超声：双侧股总静脉留置管周低回声团（血栓形成），右侧大小约3.51×0.70 cm，左侧大小约2.11×0.39 cm，内回声欠均匀，尖端显示欠清。05-14（我院血管外科），计算机X线断层摄影肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）：右上肺动脉主干栓塞（图1A），右上肺动脉下叶前栓塞（图1B），右上肺动脉后基底支栓塞（图1C），左下肺动脉内、前基底支栓塞（图1D）；两肺炎性反应。05-23（我院急诊重症监护室），血气分析：pH 7.432，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）21.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）68.8 mmHg。血常规：白细胞计数3.04×109/L，红细胞计数4.43×1012/L，血小板计数382.10×109/L，血红蛋白125.50 g/L。肝功能：清蛋白28.70 g/L。D-二聚体定量525.00 ng/ml。CTPA+全腹CT：右上肺动脉主干、下叶前、后基底支及左下肺动脉前内基底支肺栓塞；两肺弥漫性渗出性病变；左侧胸腔少量积液；下腔静脉滤器置入术后改变。血培养：人表皮葡萄球菌，复查无异常。痰先后培养出鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌。血管超声示锁骨下静脉置管血栓形成。07-09（我院呼吸科），CTPA：右上肺动脉主干肺栓塞，较前稍好转；左侧髂外静脉局部血栓形成。

图1 患者肺动脉多层螺旋CT造影检查

1.3 治疗 患者诊断为TTP。03-24，血液科开始每日行血浆置换术及抗感染治疗，并予甲强龙1 g/ d，连服3 d。监测TTP相关指标逐渐好转，于03-28查血小板升至正常，但出现上述精神异常症状，急查头颅CT同前，心理卫生科、神经内科会诊建议予停用激素，加强镇静治疗后无再发，03-29血小板明显下降，黄疸、贫血加重，予加大血浆置换量，分别在03-31、04-03、04-07、04-14予利妥昔单抗（美罗华）700 mg/次治疗。04-01体温峰值升高，排出肉眼血尿，血红蛋白呈进行性下降，04-08血小板、肌酐、体温正常，外周血未见破碎红细胞，复查ADAMTS13活性检测89.3%。予隔日行血浆置换术等巩固，04-14带甲强龙等出院，04-21返院发现血透置管血栓形成，04-27予下腔静脉滤器植入术，04-28拔除血透管，过程顺利，04-29带药出院。05-07出现发热，最高体温39.0 ℃，检查发现肺栓塞、肺炎加重，予抗细菌、真菌、病毒等治疗；05-14为取静脉滤器返院，因有发热、肺栓塞、肺炎未行手术，予那屈肝素钙抗凝等处理，建议转呼吸内科住院抗感染，家属拒绝并于05-17签字出院。出院后反复发热，峰值较前升高，当地住院予强有力抗感染治疗无效，05-23转入我院急诊重症监护病房（emergency intensive care unit，EICU），经两次全院大会诊后，排除结缔组织病，诊断明确：重症肺炎Ⅰ型呼吸衰竭，感染性休克，TTP，肺动脉血栓栓塞症，下腔静脉滤器植入术后，高血压病。经EICU、呼吸科等先后予多种高级抗生素抗感染、抗凝、激素、丙种球蛋白等治疗，于07-20好转带气切套管出院。患者住院期间体温、白细胞、血红蛋白、血小板、肌酐变化趋势见图2。

图2 患者住院期间体温、白细胞、血红蛋白、血小板、肌酐变化趋势

2 讨 论

2.1 病例特点 TTP目前尚无诊断金标准，根据英国血液学标准委员会2012年制定的诊疗指南[1]，该患者符合典型的五联征+ADAMTS13活性降低[2]，伴溶血、乳酸脱氢酶增高，累及心、肺等器官。综合患者症状和检查，此次发病估计严重感染为主要诱因[3]；ADAMTS13缺陷为主要机制[4]。本例TTP治疗好转出现血透管血栓，植入下腔静脉滤网后仍发生肺栓塞，抗凝治疗过程中出现静脉导管、髂外静脉多处血栓形成；感染反复严重，多学科治疗、高级抗生素应用等难以控制病情发展，住院时间长，医疗费用高，治疗效果及预后差，生活质量得不到明显改善。

2.2 发生原因 TTP病理特征为微血管如终末小动脉及毛细血管等血小板血栓形成，深静脉发生血栓风险大[5]。故该患者肺栓塞发生可能有：（1）导管相关性，深静脉置管可导致血管内皮细胞损伤[6]，继而凝血酶原降低，血友病因子、抗凝血酶高等使血液处于高凝状态；即使预防性抗凝或手术植入滤器，拔除血栓形成的血透管，微小血栓也容易脱落，随血液流动至肺部堆积导致肺动脉栓塞。研究发现，超过70%的肺栓塞存在下肢静脉血栓形成[7]。（2）TTP血栓形成机制与遗传性易栓症类似，抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等[8]均发挥一定作用，研究表明抗凝血酶、蛋白C活性缺陷是导致TTP血栓形成的危险因素[9]。该患者在原发病基础上，长期卧床、菌血症、手术等诱发下肢静脉血流缓慢或淤滞、血液高凝状态、静脉壁损伤亦是发生肺栓塞的主要原因[10]。（3）临床上TTP患者表现为脑卒中、急性心肌梗死、导管相关性血栓、下肢深静脉血栓等大血管的动、静脉血栓[11]；该患者先后出现血透管、锁骨下静脉置管、髂外静脉、肺动脉血栓形成，加强抗凝仍反复发生，不排除动静脉血栓形成即为其特征之一。

2.3 经验教训 （1）TTP治疗主要为血浆置换，外源性补充血浆 ADAMTS13活性，清除血浆抗ADAMTS13抗体[12]。辅助治疗可选择免疫抑制剂如激素冲击、利妥昔单抗等，减少ADAMTS13抗体产生，清除B细胞产生的自身抗体[13]。联合应用可缩短血小板恢复的时间、减少血浆置换次数和减少复发；但发病的年龄和总胆红素水平较高，对血浆置换反应不敏感者，预后较差[14]。该患者总胆红素高，需11次血浆置换，临床上遇到此类患者需充分评估病情再行有效治疗，并预防不良后果。在输血、抗栓等支持治疗同时，警惕血栓形成，在血小板＞50×109/L时可考虑给予血栓预防治疗[15]。（2）TTP肺部感染发生率较低，有研究发现74例患者中只有1例发生重度的肺部浸润表现并出现短暂的氧分压低[16]。该例发现对于感染诱发的TTP患者，经化疗、免疫抑制剂等治疗后，有感染加重风险。故置入血透管、深静脉管等操作时，应严格按照无菌技术要求；日常加强多重耐药菌、皮肤黏膜、口腔护理等消毒隔离措施，避免院内感染[17]。（3）该例患者多部位血栓形成，行滤器植入后出现肺栓塞，那屈肝素钙抗凝同时亦再发血栓。故对于TTP患者，诊疗过程应注意排除心、脑、肺、置管、深静脉等动静脉血栓形成。如发现疑似症状及时行血管造影检查，明确肺栓塞后，可按共识[18]尽早抗凝或溶栓治疗。（4）对于TTP患者，建议下肢静脉置管超过3 d者可行血管超声检查评估有无血栓，减少肺栓塞发生风险；超声确诊率高，与血管造影无差别，无创操作简单且安全有效[19]，可优先选择。总之，TTP发病率较低，目前血浆置换等治疗安全有效，可使病死率下降至10%～20%[20]。但是，TTP出现肺栓塞会导致并发症增多、住院时间延长、预后差；在诊疗过程中应提高警惕，积极防治血栓形成。