维生素D在COPD患者呼吸道免疫系统中的作用研究

孙奎亮

255311淄博市周村区王村镇中心卫生院

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是 最常见的中老年人高发疾病，近十几年来随着环境污染的加重，其发生率越来越高。COPD是一种以进行性肺通气限制为特征的慢性疾病。伴随着疾病严重程度的进展，COPD患者发生病情恶化的次数变得越来越频繁，主要是患者因受凉等原因引起的呼吸道细菌和病毒感染反复发作所导致。COPD患者因感染等原因导致的病情恶化是患者住院的主要原因，可使患者的生活质量下降甚至死亡[1]。

COPD的病理生理学机制包括小气道/呼吸道末梢疾病、小气道/呼吸道末梢疾病的特征为小气道增厚、纤维化以及形成肺气肿，两者都能够使呼吸道通气限制。COPD患者呼吸道通气限制的发生是与呼吸道和肺实质的异常炎症反应相联系，炎症反应涉及先天性免疫反应细胞，如中性白细胞、巨噬细胞以及适应性免疫细胞如T细胞和B淋巴细胞，也包括结构性细胞如呼吸道上皮细胞的激活。COPD患者伴有吸烟史者，烟雾可通过促进炎症反应通路的激活，如核转录因子-κB通路和p38细胞分裂素活化蛋白激酶通路来诱导肺部的炎症反应[2]。吸入的烟雾可导致氧化应激，氧化应激与炎症细胞进一步加剧了COPD患者的呼吸道炎症。除了肺部的炎症和氧化性应激加强之外，COPD的宿主反应对肺部具有有害性，损伤可潜在性导致下呼吸道细菌定植化的增加，反过来使COPD患者更容易出现病情急剧恶化[2]。

维生素D可通过结合维生素D受体发挥其生物学作用。在结合受体之后，与视黄醇类X受体结合形成一种异源性二聚体，并且这种维生素受体-视黄醇类X受体复合物可以在靶基因的启动子区域结合特异的基因组序列维生素D反应元件，在此基因的表达受到调节。除了这个众所周知的基因信号肽之外，维生素D也能够发挥非基因组作用通过与细胞外的信号通路相互作用。在肾脏中，1-羟化酶(CYP27B1)的表达和维生素D的生成受到钙离子和磷以及其调节激素类包括甲状旁腺激素的严格调节。因此通过维生素D本身与细胞色素氧化酶CYP27B1的下调和细胞素氧化酶CYP24A1的上调形成负反馈循环过程，保持着钙离子的动态平衡和骨骼的新陈代谢过程，并且可阻止维生素D的过量生成。CYP24A1为24-羟化酶，在维生素代谢中可催化第一步反应[3]。

CYP27B1和维生素D受体的表达已经在肺部的先天性免疫系统包括呼吸道上皮细胞、巨噬细胞和中性白细胞中被确认，因此维生素D能够在肺部的某个部位转化为具有生物学活性的维生素D，并且以自分泌或旁分泌的方式起作用，来发挥它们的免疫调节功能。相比于肾脏CYP27B1的调节，在免疫细胞中CYP27B1的表达是通过免疫信号进行控制的，例如在单核细胞或巨噬细胞中，CYP27B1的表达通过干扰素-γ、脂多糖和Toll样受体2/1配体进行向上调节。在进一步的比较中，在肾脏通过维生素D本身负反馈减少生成的维生素D，在免疫细胞中缺乏这种负反馈形式。在这个方面，CYP27B1的表达在免疫细胞中不会受到维生素D的抑制。

吸入性烟雾的颗粒被呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞所识别，可导致细胞信号通路的激活，包括NF-κB通路和p38MAPK通路。COPD患者中，在肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞中的两个通路活性得到加强。这些通路在COPD患者的炎症反应驱动过程中具有中枢作用，并且一旦激活可导致大量的细胞因子还有炎症趋化因子(白细胞介素-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1)分泌增加。作为对这些炎症信号的反应，中性白细胞、单核细胞和T淋巴细胞快速迁移到肺部且进一步加剧了炎症反应[4]。维生素D的活性形式通过抑制NF-κB通路和p38MAPK激活被证明具有抗炎作用。在非活动状态下，NF-κB通过与IkB相互作用在细胞质中被隔离，细胞一旦被促炎性刺激激活，IkB被IkB激酶进行磷酸化，导致IkB在蛋白酶体的作用下降解。随后自由的NF-κB能够转移到细胞核，从而激活促炎性细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的转录。已经有文献提出几种机制来解释维生素D如何能够抵消NF-κB的活性。例如在体外研究中，维生素D抑制NF-κB复合物转移至细胞核中，在几种类型的细胞中包括巨噬细胞和呼吸道上皮细胞，均可以或者通过IkB表达的上调或者通过维生素D受体与IKK的直接相互作用来阻止IKK活性。同时维生素D也能够抑制NF-κB与DNA的结合，并且以这种方式阻碍NF-κB的转录活性。另一种炎症信号的中枢传导作用器可导致几种转录因子的激活，即为p38MAPK通路。在这个方面，在单核细胞中通过维生素D抑制p38MAPK活性，与MAPK磷酸化酶-1的诱导相联系，MAPK磷酸化酶-1可以去磷酸化p38MAPK并且抑制它的后续激活，而且在前列腺细胞中发现一个与此相似的机制，即为通过维生素D诱导MKP-5的形成从而抑制p38MAPK活性[5]。

维生素D信号对于主要炎症通路的抑制作用可导致在巨噬细胞中的树突状细胞、中性白细胞和呼吸道上皮细胞促炎性细胞因子和炎症趋化因子的表达下降。因此维生素D信号能够促进COPD病变部位炎性细胞的流入，并且作为结果可缓解炎症反应。在急性肺损伤的动物模型中，已经证明维生素D的口服应用或气管内应用可抑制脂多糖吸入后中性白细胞的聚集反应。在小鼠中，在烟曲霉菌刺激之后，维生素D缺乏进一步恶化/加剧在肺部的中性白细胞浸润。在过敏性呼吸道疾病的模型中，中性白细胞流入在维生素D缺乏小鼠中增加。此外在VDR剔除小鼠模型肺部中性白细胞浸润增加且伴随NF-κB的活性增加和单核细胞趋化蛋白-1水平的增加以及中性白细胞趋化因子和角蛋白趋化因子在肺部水平的增加[6]。