miR-146a与原发性干燥综合征发病机制的研究进展

黄俊 刘磊 李莎莎 邓志勇(通讯作者)

215300昆山市第一人民医院，江苏昆山

原发性干燥综合征(PSS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫疾病[1]，临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干症状外，呼吸系统、消化系统、皮肤及阴道等外分泌腺亦有相应表现，还可出现腺体外的病变，并且其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。PSS在我国人群的患病率为0.3%～0.7%，在老年人群中患病率可高达3%～4%[2]，因此PSS是一种常见的自身免疫性疾病，但其病因和发病机制目前尚不清楚。另外，临床上也缺乏敏感性高、特异性强的诊断方法，临床诊断较为困难。近年来，越来越多的证据显示miR-146a在炎症及自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用，miR-146a作为一种新型的生物标志物，用于监测自身免疫性疾病患者病情的活动性是目前研究的热点问题。本文主要总结miR-146a与PSS发病机制的研究进展。

miR-146a的生物学特征

miRNA是近年来广受关注的参与基因表达调控的重要分子，它是机体内自然存在的、进化过程中高度保守的小单链非编码RNA，是一种重要的转录后调节机制[3]。它主要通过核酸序列互补匹

配，结合到特定的目的mRNA上，抑制mRNA翻译过程或降解靶mRNA，是一种起负调控作用的分子[4]。其介导的基因表达在维持正常的细胞周期、分化、凋亡、代谢等方面发挥重要作用[5]。目前，大量证据表明多种人类疾病，如肿瘤、心脏疾病、自身免疫性疾病等存在miRNA表达改变[6]。miR-146a是miRNAs大家族中的一员，其基因位于人类第5号染色体上的第二个外显子LOC285628基因处。miR-146a被报道是免疫反应及炎症反应重要的调节因子，研究发现miR-146a可以抑制白细胞介素受体相关激酶-1(IRAK-1)和肿瘤坏死因子相关受体-6(TRAF-6)的表达[7]，抑制NF-κB基因的转录活动，从而抑制NF-κB通路下游的炎症介质释放，如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，因此miR-146a在NK-κB信号通路的活化及炎症介质释放过程中有重要的负向调节的作用[8-9]。另外，在人类单核细胞THP-1中转染miR-146a，其细胞的吞噬活动明显增强，并且细胞因子TNF-α，IL-1b、MIP-1a、IP-10和IL-6的产生也明显减少[10]，这一研究结果进一步说明miR-146a在炎症反应中具有负向调节的重要作用。

miR-146a与自身免疫性疾病

近来越来越多的研究报道miR-146a在自身免疫性疾病的发病机制中起关键性作用。例如，研究发现类风湿性关节炎患者外周血单个核细胞及CD4+T细胞中miR-146a的表达是增高的[11]。Mark Kriegsmann等人研究发现与骨关节炎患者相比[12]，类风湿性关节炎患者关节滑膜组织中miR-146a的表达也明显升高。但是最近Katarzyna等报道与正常人相比，RA患者血清中miR-146a的表达明显下降，并且这些患者经抗TNF-α药物治疗3个月后miR-146的表达升高[13]，这与之前的研究结果不一致，miR-146a与RA发病机制的关系有待进一步研究探索。另外，miR-146a与SLE的发病也存在相关性，有研究报道与正常对照的健康人相比，SLE患者的体内外周血单个核细胞(PBMC)中miR-146a的表达水平下降，并且其表达水平与疾病的活动度呈负相关。其具体机制可能是miR-146a是IFN通路的负向调节因子，从而参与SLE的发病机制[14]。最近一研究报道在狼疮肾炎患者的肾脏组织中miR-146a的表达也是显著下降[15]。另外也发现miR-146a在AS患者的血清中及Graves眼病患者的眼眶组织中表达升高[16-17]。这些研究说明miR-146a在自身免疫性疾病的发病机制中有重要作用，其具体机制可能各有不同，有待进一步的研究探索。

miR-146a与PSS

PSS是一种较常见的自身免疫性疾病，其发病机制尚不清楚，目前有研究报道miR-146a参与了PSS的发生发展。Erika Zilahi等人运用qPCR实验技术检测PSS患者21例及健康对照者10例PBMC中miR-146a及其目的基因IRAK1、IRAK4、 TRAF6， 发 现 miR-146a 和TRAF-6在PBMC中表达升高[18]。另外，2011年Kaleb等人报道在PSS患者外周血PBMC及PSS倾向小鼠(B6DC)的PBMC及唇腺组织中miR-146a的表达也是升高的。2014年的一项研究报道在PSS患者的PBMC中miR-146a的表达水平升高，并且发现miR-146a的表达水平与患者疾病的活动性呈正相关[19]。2015年王笑颜等首先通过微阵列芯片技术初步研究了PSS的miRNA谱[20]，发现在健康人与PSS患者之间存在53条差异表达的miRNA，在PSS患者中有24个miRNA上调，29个miRNA表达下调。结果发现，健康对照组和PSS治疗前组比较，miR-146a表达上调。药物治疗前和治疗后比较，miR-146a表达出现下调。这些研究均提示miR-146a在PSS发病机制中起着重要的作用，但其具体的调控机制尚不清楚。IRAK-1和TRAF-6是miR-146a的靶基因，有研究发现在PSS模型小鼠B6DC的唾液腺组织中IRAK-1和TRAF-6的表达是升高的[21]。miR-146a通过抑制这两种靶基因的表达，实现对TLR信号通路的负反馈调节，从而防止炎性反应过激，这一机制可能是miR-146a参与PSS发病的具体分子机制。另外，Takuya Niimotod等报道miR-146a在RA患者外周血Th17细胞中高表达，且与IL-17表达呈正相关[22]，说明miR-146a参与调控Th17细胞的分化及其IL-17细胞因子的产生。Th17细胞是近年来新发现的一种以产细胞因子IL-17为主的效应性T细胞亚群。其参与抗感染免疫，诱导炎症发生，并参与多种自身免疫性疾病的发病过程[23]。Th17细胞的分化主要受转录调节因子及细胞因子的影响，如Foxp3、RORγt、IL-6、IL-23 等[24-26]。研究已经证实IL-17及Th17细胞在PSS患者的外周血及唇腺组织中高表达[27]，在PSS发生发展过程中发挥重要作用。另外，Changsheng Du等报道miR-326调控Th17细胞分化参与了系统性硬化病的发病[28]。这些研究提示miR-146a可能是通过调控Th17细胞的分化参与到炎症反应及免疫反应中，从而在自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。

目前大量的研究结果提示miR-146a表达的改变参与多种自身免疫性疾病的发生发展，其作为一种新型的生物学标志物，可以用于监测自身免疫性疾病病情的活动性。但是研究结果尚不一致，且具体机制尚不明确，仍需更多的研究报道，为临床有效的诊疗提供更多的科学依据。miR-146在PSS患者体内异常表达以及调控诱导Th17细胞分化可能参与了PSS的发病机制，但miR-146a是否可作为PSS的特异性指标，应用于PSS及其他自身免疫性疾病的预测、诊断和病情监测，还需要更多的研究和大量的临床试验确定。