术前中性粒细胞与淋巴细胞比值对胃肠间质瘤预后的Meta分析①

张 强 徐 亮

(西南医科大学附属医院胃肠外科,泸州646000)

胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一种常见的起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分，发病率呈上升趋势[1]。研究发现[2]，发病机制主要是KIT或PDGFRA基因激活突变，CD117(c-Kit) 阳性表达。目前治疗方式主要有手术切除和伊马替尼的化疗，术后伊马替尼的应用，明显降低了患者的复发率，提高了患者的生存质量。研究表明[3]，术前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)与多种恶性肿瘤的预后有密切联系。然而，NLR的升高与胃肠道间质瘤(GIST)预后的临床意义尚有争议。本文通过对近年来有关NLR与胃肠间质瘤预后的研究文献进行Meta分析，探讨二者的关系，评估预后的价值。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索数据库PubMed、EMBASE、Cochrane、CNKI、中国生物医学文献数据库、维普、万方等建库至2018 年5月的相关文献。英文检索词：“gastrointestinal stromal tumors” or “GIST”、 “neutrophil lymphocyte ratio” or “NLR”、“survival” or “prognostic” or “prognosis” or “recurrence” or “clinical outcome”；中文检索词：胃肠间质瘤、胃间质瘤、肠间质瘤、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比。查找有关NLR与胃肠间质瘤预后有关的中英文文献。具体检索方式如图1。

1.2文献的纳入及排除标准 纳入标准：①经胃肠镜活检或行手术相关病例检查证实为胃肠间质瘤；②评估了NLR与总体生存期(Overall survival，OS)、无病生存期(Disease free survival，DFS)或无复发生存期(Recurrence free survival，RFS) 等相关预后指标的关系；③提供了风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)的信息，或可以通过相关数据、生存曲线计算获得；④报道了HNLR的临界值。排出标准：①综述、病例报告、评论及会议摘要文献；②缺乏必要的信息用于计算HR和95%CI；③未明确报道NLR的临界值；④重叠或重复的文献数据。

图1 文献检索和筛选流程图Fig.1 Flow chart of study selection for this Meta-analysis

1.3文献筛选与资料提取 按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)对研究文献进行质量评估，其中包括对研究人群的选择、组的可比性和临床结果的评价。共抽取九个项目，每项得分1分，总得分在0分至9分之间。如果所得分数超过6分，则认为是高质量文献，可纳入研究。数据提取内容包括：第一作者的姓名、出版年份、国家、研究设计、患者数量、平均年龄、性别比例、治疗方式、随访时间、生存分析方法、HNLR临界值、肿瘤性质和NLR水平对患者OS、DFS、RFS的HR与95%CI及其相关生存曲线。

1.4统计学方法 用Review Manager5.3软件进行Meta分析。并将各研究中的HR与95%CI 进行合并，对纳入的研究进行异质性检验，若P>0.10，I2<50%为各研究无显著异质性，选用固定效应模型进行分析；若P≤0.10，I2≥50%为各研究存在明显的异质性，选用随机效应模型进行分析。采用漏斗图进行发表性偏倚分析评价。Meta分析的检验水准P=0.05。

2 结果

2.1文献筛选 通过数据库，最初搜索出32篇文章。按照纳入及排除标准，经过质量评估，排除重复的文章后，最终纳入10篇可利用文献(如图1)。均为回顾性分析，共收集胃肠间质瘤患者2 264例。其中2篇文献NLR与OS的关系，2篇文献NLR与DFS的关系，7篇文献NLR与RFS的关系，纳入的文献信息见表1。

表1纳入研究的基本资料

Tab.1Basicinformationofincludedstudies

AuthorYearAreaNOSscoreNumber ofpatientsAverageageGender(male)Tumorlocation(stomach)TreatmentCut offvalueSurvivalanalysisFollow-up(months)Stotz[4]2016Austria614965.5 85 99 Mixed2.900 RFS/OS43.5Jiang[5]2016China712955.07865Mixed2.070OSOminousXue[6]2016China744859.0243296Surgery2.000RFSOminousAtila[7]2014Turkey96758.43537Surgery1.920DFS49.0Feng[8]2016China827456.0138195Surgery2.240DFS31.6Goh[9]2015Singapore826662.5 144 199 Surgery3.000RFS43.5Perez[10]2014UK627166.0 165157Surgery2.700RFS27.0Racz[11]2014Canada87262.5Ominous60Mixed2.040RFS39.1Yi[12]2017China720364.6Ominous126Surgery1.245RFS44.0Piotr[13]2018Poland638559.0194138Mixed2.700RFS44.8

图2 NLR与胃肠间质瘤患者OS关系的森林图Fig.2 Forest plots for association between NLR and OS

图3 NLR与胃肠间质瘤患者RFS关系的森林图Fig.3 Forest plots for association between NLR and RFS

图4 NLR与胃肠间质瘤患者DFS关系的森林图Fig.4 Forest plots for association between NLR and DFS

2.2NLR与OS的关系 2篇文献报告了术前NLR水平与胃肠间质瘤患者OS的关系，异质性检验显示各研究间的异质性(P<0.10，I2=87%)，故采用随机效应模型分析。结果显示，合并HR=1.97，95%CI:0.56-6.93，P=0.29，结果表明NLR的值与胃肠间质瘤患者OS差异无统计学意义(如图2)。

2.3NLR与RFS的关系 7篇文献报告了术前NLR水平与胃肠间质瘤患者RFS的关系，异质性检验显示各研究间的异质性(P<0.10，I2=66%)，故采用随机效应模型分析。结果显示，合并HR=1.25，95%CI:1.11-1.47，P=0.008，结果表明术前NLR升高的胃肠间质瘤患者RFS明显缩短(如图3)。

2.4NLR与DFS的关系 2篇文献报告了术前NLR水平与胃肠间质瘤患者DFS的关系，异质性检验显示各研究间的异质性(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，合并HR=3.42，95%CI:1.58-7.43，P=0.002，结果表明术前NLR升高的胃肠间质瘤患者DFS明显缩短(如图4)。

图5 NLR与RFS的发表偏倚漏斗图Fig.5 Funnel plots for association between NLR and RFS

2.5发表性偏移 不同NLR水平与胃肠间质瘤患者预后指标中RFS的HR、95%CI合并后的漏斗图如图5，与OS和DFS相关的HR、95%CI合并后的各漏斗图基本对称。

3 讨论

胃肠间质瘤是一种相对于其他胃肠道肿瘤较少见的疾病，仅占所有胃肠道肿瘤的0.1%～3%[14]。随着胃肠内镜、超声内镜、CT、磁共振及病理组织活检等的广泛应用，胃肠间质瘤的诊断率有所提高，使患者获得早诊断、早治疗，但胃肠间质瘤仍是一种手术难度大、难以根治、对放化疗不敏感、预后不佳的肿瘤，随着对胃肠间质瘤的深层次研究[15]，现发现胃肠间质瘤主要的发病机制是Kit和PDGFRA基因突变。人体正常的免疫对肿瘤的监视、进展、转移、预后等存在着重要的作用，其中中性粒细胞在机体感染、肿瘤等原因中扮演着重要角色，是机体正常反应、防御的重要炎症细胞，对肿瘤细胞有杀伤、破坏的作用。有研究发现中性粒细胞对肿瘤的生长有促进、抑制的双重作用[16]，过高的中性粒细胞可促进肿瘤生长。调节性T细胞可通过抑制效应T细胞的功能下调对肿瘤的免疫监视[17]。研究表明，NLR的水平升高会增加肿瘤所导致的全身炎症反应，加快恶性肿瘤的发生发展，其反应机制可能与中性粒细胞的增加或淋巴细胞数量的减少限制机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，从而增加其增殖和转移的能力有关[3]。

在本研究中，我们收集了2 264名胃肠间质瘤患者的信息，调查术前NLR对GIST患者的预后价值。经过Meta分析结果表明，NLR升高与患者的DFS和RFS减少有关，但与OS差异无统计学意义。NLR可能是GISTs预后的独立预测因子，NLR对GIST预后影响的确切机制尚不清楚。有研究认为炎症反应与肿瘤进展之间存在紧密联系[15]。中性粒细胞通过分泌促肿瘤生长因子如VEGF、IL-6和IL-8来影响肿瘤微环境，从而增加肿瘤血管生成、细胞增殖和迁移[19]。此外，增高的中性粒细胞还可以抑制其他免疫细胞如淋巴细胞、活化T细胞和自然杀伤细胞[15]。淋巴细胞在细胞介导的抗肿瘤免疫应答中起关键作用，淋巴细胞的数量可以反映宿主免疫系统的反应程度[20]。肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)是免疫微环境的代表性成分，参与肿瘤进展的几个阶段，TIL表型可能是预后良好的预测因子[21]。GIST还通过分泌免疫抑制酶使肿瘤内的T细胞免疫反应受到抑制[22]。总之，NLR升高表明中性粒细胞相对增多，淋巴细胞减少，打破肿瘤的炎症平衡，使术后肿瘤更易复发、转移，与患者预后紧密相关。

然而，在我们对胃肠间质瘤Meta分析的研究中存在着几个局限性。(1)本文所纳入的研究对象均为回顾性分析，纳入的文献仅是公开发表的中英文文献，纳入的文献可能不够全面，可能存在潜在的发表偏倚；(2)NLR的临界值在每篇文献中是不同的，这可能存在一定的偏移；(3)NLR对DFS和OS所纳入的文献较少，存在潜在的发表性偏移。

综上所述，我们研究的结果表明术前NLR的升高与GIST患者的预后不良相关，提示术前NLR升高可能是GIST预后不良的重要指标之一。