基于ALFF分析的耳甲电针治疗轻中度抑郁症脑效应研究＊

陈慧昀，赵 斌，张 磊，曹久东，陈 丹，赵沛涵，王朝阳＊＊，荣培晶

（1.北京中医药大学针灸推拿学院 北京100029；2.中国中医科学院针灸研究所 北京100700；3.中国中医科学院广安门医院 北京100053）

抑郁症（Depression Disorder，DD）是临床常见疾病，以长期情绪低落、悲观消极、兴趣丧失、思维迟缓、注意力集中减退等症状为特征，严重者可有自杀倾向。据世界卫生组织统计，全球近3亿人患有DD,目前DD已成为全世界第4大疾病，且在2030年时将成为全球疾病支出的第2位，给个人、家庭及社会带来沉重负担[1-3]。目前国内外治疗DD多以口服抗抑郁药为主[4]，但统计显示将近30-50%的DD患者对抗抑郁药毫无效应，致使病情加重[5]，且抗抑郁药起效较缓，存在停药反应、副作用显著、耐药性等不良反应，因此，许多DD患者更愿意选择安全、无毒副反应、疗效确切且长效的针刺疗法。本研究采用的耳甲电针治疗是基于中医传统理论，结合现代迷走神经刺激技术改良而成。相较于植入式迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）的侵入性治疗，耳甲电针采用的“外治法”治疗仪器仅需刺激耳甲腔及耳甲艇，具有经济、简便、无创、几乎无副作用、疗效性高等优点[6-7]。

随着现代神经影像学技术的昌明发展，国内学者现多从大脑的解剖结构、灰质的异常及脑区之间的交互连接效应反映DD的发病机制[8-9]，但却忽视了大脑神经元自身的自发性活动渺小的变化。国外研究显示，DD患者的情感脆弱多源自于眶额皮质神经元自发活性降低及岛叶神经细胞的过度活跃[10]，且当岛叶的ALFF值越高，患者的抑郁症状则越严重[11]，说明抑郁发作的程度与岛叶的神经元活性呈正比。本课题组前期研究已证明耳甲电针抗抑郁的临床疗效[12-13]，认为其疗效机制可能在于调节默认网络的脑功能连接[14]，但对于脑区神经自发活动水平的调节机制尚未阐明。

低频振幅（amplitude of low frequency-fluctuation,ALFF）算法首次由Bristol等人提出。该算法主要通过大脑神经元在静息态下自发性活动时所产生的低频振荡来探究神经元的生理活动[15]，又血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）的低频范围（0.01-0.08 Hz）与脑网络自发性神经元活动的振幅近乎一致[15-16]，因此ALFF算法可从能量角度诠释该频段内每个体素活动的强弱，精确地反映出静息态下DD患者神经元的自发活动水平与变化[17]。故本研究采用静息态fMRI结合ALFF分析方法，旨在探讨耳甲电针疗法对DD患者脑部神经元自发活动的调节作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共纳入DD患者20例，男性3例，女性17例，平均年龄为41.95±15.26岁。所有患者均来自北京护国寺医院精神科门诊。本研究得到中国中医科学院针灸研究所伦理委员会批准，并获得受试者或法定监护人书面知情同意。本组患者的年龄差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

根据《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第十次修订本（ICD-10）中“轻中度抑郁发作”的诊断标准：

1.2.1 抑郁发作症状标准

核心症状：①抑郁发作持续至少2周；②一周内有数天心情持续低落抑或每天如此，且多与环境无关；③对平日的爱好丧失兴趣或愉快感，对周围事物兴趣降低；④疲劳感增加，出现精力不足的现象。伴随症状：①自信心丧失和自卑；②无理由的自责或过分和不适当的罪恶感；③反复出现死或自杀想法，或任何一种自杀行为；④主诉或有证据表明存在思维或注意能力降低，如犹豫不决或踌躇；⑤精神运动性活动改变,表现为激越或迟滞；⑥任何类型的睡眠障碍；⑦食欲改变（减少或增加），伴有相应的体重变化。

1.2.2 抑郁发作分类

①轻度抑郁发作：至少2条核心症状+2条伴随症状，日常生活及工作能力不受影响。②中度抑郁发作：至少2条核心症状+3-4条伴随症状，日常生活、工作、社交能力出现障碍。

1.3 纳入标准

①符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第十次修订本（ICD-10）中轻中度抑郁症的诊断标准；②病程介于2周至2年；③7分

1.4 排除标准

①重度抑郁症患者，或有自杀倾向；②对研究药物过敏或有禁忌症；③患脑器质性疾病及严重躯体疾病者；④孕妇或哺乳期妇女；⑤fMRI扫描禁忌者。

2 治疗方法

被纳入的受试者在治疗前后进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和功能磁共振（fMRI）检查。治疗前完成各项检查后，受试者使用华佗牌SDZ-ⅡB型的电针治疗仪进行治疗。刺激部位：双侧的耳甲区（耳甲腔及耳甲艇）。操作方法：受试者选取坐位或侧卧位，治疗前以医用乙醇常规消毒。受试者将治疗仪耳夹夹持在耳甲处，疏密波，以脉冲频率4/20 Hz（疏波频率4 Hz，密波频率20 Hz），波宽≤1 ms，电流以1 mA开始逐渐增加，直到刺激强度以可耐受而不产生疼痛感为适。每次治疗30 min，每日2次，每周治疗5 d，连续治疗8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标

本研究以HAMD-17量表为主要疗效指标，静息态fMRI为次要指标，通过治疗前后HAMD-17量表评分评估耳甲电针抗抑郁的疗效，运用ALFF分析患者治疗前后静息态fMRI数据，观察耳甲电针对抑郁症患者脑神经自发活动的调节。

3.2 功能磁共振数据采集

本研究采用德国Siemens公司的Skyra3.0T超导型磁共振扫描仪扫描并采集血氧水平依赖信号（BOLD）图像，使用20通道矩阵头项线圈固定，以海绵垫等软物固定受试者头部两侧，并叮嘱其在扫描过程中保持安静、清醒状态。扫描参数：FOV=210mm，矩阵=64×64，层厚=3.0 mm，层数=32，重复时间（repetition time，TR）=2500 ms，回波时间（echo time,TE）=30 ms，翻转角度（flip）=90°，分辨率（voxel size）=3.0×3.0×3.0 mm，采集时间点=200，扫描时间=7 min。

3.3 数据预处理

图像预处理采用DPABI软件，步骤如下：首先将DICOM格式的扫描图像转化成NIFTI的格式，之后剔除前10个时间点的数据以排除扫描仪器或存在BOLD信号的不稳定因素，再行时间层校正以保证每层扫描的时间一致，接着校正头动，通过观察x、y、z方向的平移和旋转，确保所有数据在-1.5-1.5之间，否则将重新扫描或被剔除。随后的空间标准化将大脑图像调整到3.0×3.0×3.0 mm3的大小，后做高斯平滑以提高信噪比。

3.4 统计学分析

3.4.1 汉密尔顿抑郁（HAMD）量表评分

采用SPSS20.0统计软件进行统计分析评价治疗前后的疗效。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料服从正态分布时应用“配对样本t检验”，不符合正态分布则使用“秩和检验”。定义P<0.05或P<0.01为有统计学意义。

3.4.2 低频振幅（ALFF）分析

首先将采集的图像进行去除线性漂移。经过0.01-0.08 Hz的滤波后所得的数据将通过快速傅里叶转换后成为功率谱。之后计算功率谱的平方根，提取0.01-0.08 Hz频段内的ALFF值。将ALFF值除以全脑所有体素，以取得标准化的ALFF值（mALFF）。最后，使用“配对样本t检验”对治疗前后的数据进行比较，经AlphaSim校正后，以P<0.05，体素>10，表明存在相关脑区ALFF值的变化。

4 结果

4.1 临床疗效

经耳甲电针治疗8周后，患者的HAMD-17评分显著降低，治疗前后的差异具有统计学意义（P<0.01）（表1）。

表1 治疗前后HAMD量表评分比较

4.2 ALFF分析结果

采用ALFF方法对抑郁症患者耳甲电针治疗前后静息态数据进行分析，经耳甲电针治疗后，左颞叶下回ALFF值升高，而右侧海马、楔前叶、距状裂周围皮质、左侧后扣带回和右侧丘脑ALFF值降低（表2，图1）。

表2 耳甲电针治疗后患者脑ALFF值变化的脑区

4.3 安全性评价

本研究的治疗过程中，部分患者因治疗的刺激强度导致治疗部位（耳甲部及耳艇部）出现压痛感，但未出现任何不良反应，后经自行调节刺激舒适度后持续接受治疗。

5 讨论

抑郁症在中医学中属“郁证”、“百合病”、“脏躁”、“梅核气”、“癫证”等范畴。《黄帝内经》中载“郁证”是由司运之气太过或不及所致，以广义之“郁”概之；后世医家集临床经验发现情志失畅及心理因素也可形成郁证，称之为狭义之“郁”。目前临床上常见的郁证多由后者所致，证型包括肝气郁结、心脾两虚、肝郁脾虚、肝肾阴虚、痰气郁结、脾肾两虚等[18]。盖“郁证”多起于情志失条达，又经云“肝者，魂之居也”，故其总病机为肝郁气滞，神魂失守。

现代医学已然证实抑郁的发作与脑神经自发活动失调相关，尤其与默认网络（Default Mode Network，DMN）失衡最为密切[19-20]。DMN是在大脑处于清醒但无任务的静息态下被激活，而在任务态下则呈负激活[21]。楔前叶和后扣带回是DMN的核心节点，前者主要参与自省、自我反思、回忆、规划未来等自我反响性的思维活动[22]，后者则涉及了情绪加工处理、认知与情景记忆[23]。研究显示双向情感障碍Ⅰ型患者的后扣带回与楔前叶的神经自发活动明显增高[24]，说明当脑区神经活动过度代偿时可诱发抑郁症[25]。因此，当楔前叶和后扣带回受损时，DD患者可表现为过度自我关注、注意力难以集中、内疚及有罪恶感。本研究结果显示，DD患者治疗后的楔前叶和左后扣带回ALFF值降低，提示调节DMN的过度代偿反应可能是耳甲电针治疗DD的重要机制。

图1 耳甲电针治疗后脑区ALFF值的变化

丘脑与海马涉及分析、调节情绪、学习、记忆等高级神经活动[26]。研究显示，DD患者的丘脑与海马可发生器质性病变，且与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的生化调节机制有关[27]，促使DD患者情绪失控、记忆力减退和反应迟钝。有学者发现DD患者的丘脑、海马和后扣带回之间具有较强的功能连接，与抑郁程度呈正相关[28-29]。此外，经治疗后，左颞下回的ALFF值升高。颞下回对记忆有重要的影响[30]，因此,该脑区的失调可导致DD患者出现认知障碍。本研究的结果与既往研究成果一致[31-32]，本研究的结果表明，耳甲电针治疗后，患者右侧丘脑、海马的ALFF值下降，左颞下回的ALFF值升高，说明耳甲电针治疗DD的机制涉及人脑情绪回路和认知相关脑区。

大脑距状沟上下的枕叶皮质区是视觉信息接收、整合的重要脑区。因此，当距状裂周围皮质受损时，DD患者可出现睡眠障碍或面部表情管理异常等症[33-34]。本研究结果显示，经耳甲电针治疗后，患者距状裂周围皮质的ALFF值下降，说明耳甲电针可调节视觉相关皮质的神经元自发活动，改善患者的睡眠障碍，从而进一步改善患者的抑郁症状。

综上所述，耳甲电针可有效治疗轻中度抑郁症，其疗效机制可能涉及人脑默认网络、情绪回路、认知和视觉相关皮质的神经元自发活动的调制，尤其重在调节DMN的过度代偿反应。当然，本研究也存在局限性。首先，本研究缺乏健康对照组，因此尚未能肯定耳甲电针对上述脑区确切的调节效应。其次，本研究的样本量少易使结果产生偏颇。因此，在未来的研究中应考量以上因素并改善其不足，以更深入了解耳甲电针治疗DD的脑机制，对耳甲电针疗法提出更具信服力的科学依据。