孕妇药物临床试验中的伦理问题及其解决方案综述

江泽宇，魏 璧，许 倩，吴一波

(1 山东大学药学院，山东 济南 250012，15966329117@163.com；2 北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

孕妇在怀孕期间应用各类药物会对自身以及胎儿造成潜在性危害，孕妇药物临床试验势在必行。然而，由于该群体的特殊性，针对孕妇的药物临床试验还存在诸多伦理问题和现实阻碍。因此，本文以孕妇药物临床试验的伦理问题为重点，对孕妇药物临床试验开展的原因、试验中面临的主要伦理问题以及解决伦理问题的科学对策三个方面进行综述，为我国解决孕妇药物临床试验中的伦理问题提供理论参考。

1 孕妇药物临床试验开展的原因

孕妇及胎儿对药物较为敏感。怀孕期间，孕妇的生理、解剖和生化特性均发生显著改变，如血容量、体脂、体重、消除、代谢及激素水平升高[1]，导致孕妇与未怀孕女性接触同等剂量的药物时产生敏感性差异[2-3]。因此，临床上很难通过男性和非孕妇女性的药物临床试验数据推算孕妇的用药剂量和其他安全用药信息[4]；另外，胎儿在孕妇体内还处于发育未完全阶段，其脑组织在形态学和功能等方面与其他组织相比均未成熟；加之大多数药物较易穿过胎盘[3]，使得胎儿更容易接触到孕妇服用的药物，这种药物暴露可能会产生严重的胎儿毒性[5]。

孕妇用药具有普遍性。孕妇会生病，生病的女性也会怀孕，这就决定了孕妇用药具有普遍性。另外，受孕妇趋于高龄化等因素影响[6-7]，用药孕妇人数正逐渐增加。目前在怀孕期间服用药物的妇女比例可能高达64%～90%，常用的药物包括止痛药、抗生素、平喘药、镇静催眠药、止吐药、抗糖尿病药物和抗抑郁药[8-9]。

虽然孕妇用药情况十分普遍，但绝大多数的处方药都没有经过严格的研究以确定其在孕期的有效性和安全性[10]。数据表明，在药物临床研究中，只有1%是专门为孕妇设计的，还有95%的研究排除孕妇参与到IV期临床试验中，导致针对孕妇的药物临床试验严重缺失[11]。

2 孕妇药物临床试验中的伦理问题

2.1 孕妇受试者招募不足

妊娠妇女临床试验的招募率一直很低，只有大约30%符合条件的妇女选择参加试验，并且招募的速度低于预期[12]。其中，孕妇自身不愿参与药物临床试验是招募率低的主要原因，而阻碍孕妇参与试验的因素主要包括以下几点：

第一，试验可能对孕妇的正常生活造成不便，参与试验需要投入过多时间，或住处与试验场所距离过远时[13]，会导致孕妇无法更好地休息和照顾胎儿；第二，试验可能对孕妇的身体造成不便，孕妇害怕试验中的干预手段会造成身体上的痛苦[14]；第三，药物临床试验可能对胎儿产生影响，孕妇担心药物临床试验中所服药物可能会对发育中的胎儿造成伤害[15]；第四，孕妇对研究企业缺乏信任，这既与对研究人员或制药公司的不信任有关，也与沙利度胺和DES(己烯雌酚)等药物产生的负面影响有关[14，16]；第五，第三方的影响，主要是指孕妇家庭成员的反对或缺乏社会支持(他人给予孕妇经济、情感和精神上的支持)[17]。因为孕妇很可能依赖其社交圈的成员(如伴侣、家庭成员和朋友)进行外出活动，在这种情况下，缺乏参加药物临床试验的社会支持将直接造成孕妇出行上的困难[18]。

2.2 风险与受益难以平衡

药物临床试验可能为孕妇和胎儿带来一定益处，包括针对可由母体向胎儿扩散和转移的疾病的治疗可以使胎儿免受伤害，如用于治疗孕妇HIV的药物干预可通过预防HIV在妊娠期传播而使胎儿免受感染[19]；另外，在药物临床试验中，研究人员将会仔细监测试验对孕妇和发育中的胎儿的影响，并对婴儿进行长期随访直到儿童时期，以寻找药物潜在的长期影响，加入这样的试验对孕妇、正在发育中的胎儿和其他可能从研究成果中获益的孕妇均有较大益处[15]。然而，目前较多孕妇药物临床试验并不能保证让孕妇受试者和胎儿受益，甚至还会面临较大的风险。

药物临床试验中除了孕妇面临一般试验风险，即身体伤害风险、心理伤害风险、社会伤害风险及经济损害风险[20]，此外胎儿也会面临一定风险，如自然流产、死胎、早产、结构畸形、生理缺陷和神经发育障碍等[21]。造成试验风险的部分原因为：①孕妇的孕龄、种族、体重、单胎和多胎妊娠、吸烟史、饮酒、饮食习惯等因素对孕妇用药的药效学与药代动力学产生影响[5]，导致药物的体内过程发生复杂而难以预测的变化，增加了孕妇用药风险；②虽然一些药物的潜在危害可以从早期的动物研究中获知，但动物试验并不总是可靠的，它无法持续地预测药物对人类发育的毒性，再加上物种间的差异，药物能否安全地用于孕妇具有不确定性[22]。在药物临床试验中，要完全避开受试者的风险是不切实际的，这种风险与受益的不平衡是孕妇药物临床试验面临的主要伦理问题之一，也是阻碍孕妇药物临床试验展开和发展的重要原因。

2.3 孕妇受试者保护体系不够完善

药物临床试验伦理审查力度不够。伦理审查是伦理委员会的主要职能，也是保护受试者的重要环节，但目前伦理委员会的工作更多地集中在项目审查上，反而对伦理问题缺少关注，因此其伦理审查工作有待进一步加强[23]。另外，较多伦理委员会只重视试验方案的审查，而忽视了跟踪审查工作，导致伪造数据、私自更改研究方案的行为未能及时发现[24]。

法律法规不够细化和完善。我国《药物临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等法规性文件中虽对保护孕妇等弱势群体进行了必要规定，但仅提供了伦理保护的原则和框架，缺乏操作层面的具体细则[25]。另外，侵犯受试者权益法律责任的认定规则不尽合理，不符合临床试验的性质和特点，导致受试者很难对侵权行为及因果关系进行举证，维权难度大[26]。

3 孕妇药物临床试验中伦理问题的科学对策

3.1 有效地招募和保留孕妇

综合推动孕妇参与药物临床试验的积极因素以及现有的成功案例，总结出提高孕妇受试者的招募率和保留率的方法包括:①为孕妇提供更多服务：给予参与试验的孕妇一定的补助或者提供免费的医疗服务，如免费超声波检测和疫苗接种等[14]；②获取第三方支持：家人和朋友的支持在孕妇医疗决定过程中发挥着重要作用[27]，一项关于孕妇招募因素的研究发现，在18～30岁的年轻女性中有82%的人认为配偶的反对是其不参与药物临床试验的重要原因[28]，因此得到朋友和家人的支持与同意也是招募孕妇的重要环节；③加强沟通与交流：研究人员和受试者之间良好的沟通与交流是孕妇克服心理障碍参加药物临床试验的重要推动力，医生和产前护理人员可以通过积极参与孕妇所在社区组织的宣传活动，向孕妇介绍研究的相关信息，消除其不安感，让孕妇充分了解参与药物临床试验可能为胎儿、新生儿和其自身带来的益处，从而更好地鼓励孕妇参与试验[18,29-30]；④建立综合网络：在社区内建立由经验丰富的临床医生和其他医疗服务提供者组成的综合网络，构建一个完善的研究体系[31]；⑤提高研究企业的信誉度：通过提高研究团队的知名度以及提供以往孕妇参与者的推荐信等方法降低孕妇的戒备心理，提高孕妇对研究人员和企业的信任度[12]。

3.2 防控风险和提高受益

防控风险方面，申办者应在药物临床试验开展前优化和完善临床试验方案的设计，并通过采取可靠的研究程序最大限度地降低因试验设计不合理而产生的风险，从而起到防范风险的目的。伦理委员会则加强对临床试验方案的风险-受益评估，为了避免风险-受益评估过程过于主观化，可构建风险-受益量化评分表，增加评估结果的可靠性和准确性。此外，根据临床试验类型的改变，风险-受益的评估和计算也应随之变化[19]。研究者在招募孕妇受试者时可通过排除健康孕妇，仅招募患病孕妇的方法缩小孕妇受试者范围，降低孕妇受试者风险；还可在进行Ⅰ期临床试验前开展0期临床试验，即先对少数人群进行微剂量的药物试验，利用其少剂量、短时间、人数少的特点降低孕妇受试者面临的风险[32]。在进行临床试验时，研究者应确保风险防控措施齐全，一旦发现药物对孕妇的身体造成伤害应立即采取抢救措施，将孕妇受到的伤害控制在最小范围内。另外，研究者还应加强风险监测和后续的跟踪调查，仔细监测药物对孕妇和发育中胎儿的影响,并加强对孕妇临床用药的后续跟踪研究[33]，如果发现药物具有诱变性或致畸性，应将孕妇从研究对象中移除[34]。

为了提高孕妇和胎儿的受益，可在服药前为孕妇受试者提供高水平的风险评估，在妊娠期和婴儿期为其提供高水平的护理；另外，确保新药疗效，较好地改善孕妇受试者的病情也可以增加其受益[22]。

3.3 完善保护孕妇受试者的相关体系

加强伦理委员会审查力度，形成伦理审查合力。加强伦理委员会的审查力度，首先应制定伦理审查标准化操作规程，保证伦理审查质量[35]。其次，加强对伦理委员会的监督管理，严格管控审查的全过程，并建立相应的奖惩机制，对违规行为进行严肃处理。另外，加强伦理委员会对跟踪审查工作的重视，并对伦理委员会委员进行跟踪审查相关知识的教育培训。在确保伦理审查有效开展的基础上，应进一步促进伦理审查合力的形成，即加强伦理审查相关机构、组织、人员间的相互协作，共同维护受试者权益，促进生物医药研究[36]。

建立健全、细化和完善相关法律法规。首先，应构建药物临床试验全过程的法律体系，即让药物临床试验各个环节都有法可依。在此基础上，进行法律法规的细化和完善，制定伦理保护执行者可在操作层面上遵循的细则，有利于执行者更好地为受试者提供伦理保护，也更有利于受试者对自身合法权益的维护。另外，加大对侵犯受试者合法权益行为的处罚和制裁力度也是保护受试者的有效手段，如明确侵犯受试者知情同意权的认定和法律适用标准；建立与药物临床试验性质与特点相适应的损害赔偿制度；在民事赔偿的基础上,综合应用行政和刑事手段等[26]。

(致谢：感谢北京大学药学院药事管理与临床药学系谢晓慧副教授对本文提出的宝贵建议。)