临床研究中方案违背的伦理审查策略

廖红舞，郝纯毅，张 雷，陆 婷，周顺连，李 洁

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学伦理委员会，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142，liaohongwu2015@163.com)

近年来随着我国医药领域各项创新政策的深入实施，新药研发飞速发展，作为验收新药研发成果的临床研究数量增加迅猛，国家在鼓励新药研发的同时出台了一系列加强对临床研究质量监管及验收的措施。2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布《关于开展药物临床研究数据自查核查工作报告》，截至2017年7月，CFDA发布了数据核查阶段性报告[1]，报告中披露：临床研究数据现场核查发现的问题复杂多样，方案违背在临床部分常见问题中排第二位，占比12.0%。由此可见，尽管在临床研究开始前，申办方/研究者对研究方案进行了“精心”设计，但在研究实施过程中，方案违背问题仍不容忽视。

方案违背审查是伦理持续跟踪审查的重要环节，由于违背发生情况的复杂性及对临床研究数据与受试者安全产生影响的不确定性，需要伦理审查委员更严谨、深入的全面分析及持续的监察与评估。笔者查阅了目前国内外临床研究的相关法规与指南，结合我院的伦理审查工作实践，通过代表性案例的分析，探讨在实际工作中方案违背伦理审查的适合策略。

1 方案违背审查案例

1.1 案例1

事件简述：在一项观察某抗肿瘤药物的耐受性及药代动力学的I期临床研究中，报告：①超窗，包括由于假期PK采血、访视超窗。②检查漏做/未做，包括尿/便常规漏做；因受试者咳嗽、胸部溃破等未做腹盆CT、心动图检查。③安全性评价未确认，包括未按方案规定首次评价PR(partial response，部分缓解)后4周再进行影像学确认。④药物漏服、多服、剂量发放错误。⑤使用合并用药/不恰当的药物治疗，包括DLT观察期间因右肩疼痛服氨酚羟考酮片,因咳嗽加用复方甘草片治疗等。⑥血样处理不当，包括PK采血后离心时间超时；未及时放入低温冰箱；血样丢失。⑦SAE漏报/晚报，包括SAE总结报告漏报；SAE报告报至CFDA，未及时报告至伦理委员会。

伦理审查：经会议讨论，机构审查委员会(Institutional Review Board，IRB)认为上述研究实施过程中方案违背发生频次高，违背事件严重违反方案规定及GCP原则。为保护受试者安全与权益、保证临床研究质量，审查决定为：暂停已批准的研究并对研究实施情况进行实地访查。

案例分析：实地访查发现该项目入组28例受试者，除了筛选失败的5例受试者，剩下的每一例受试者都有不同情况的方案违背发生。在实地访查中访查人员通过与研究团队各方人员进行有效沟通、访谈，发现该研究团队对于违背报告处理措施中描述的研究者培训、错发剂量药物的隔离处理并未得到落实；研究中的知情同意管理、样本处理记录、监察记录存在重大缺陷。鉴于以上访查结果，IRB分析该研究方案违背发生的主要原因在于：第一，主要研究者管理意识薄弱，研究团队人员GCP知识欠缺。第二，方案设计中部分检查与访视时间窗的设置，在实际操作中实施困难。第三,临床研究管理机构与第三方监察未落实到位。因此,针对这些原因，IRB提出进一步改进措施：首先，召开多方会议，加强团队沟通，包括研究者、申办方、临床研究监察员、协调员、研究护士、药物临床试验管理机构。要求研究者/申办方清晰试验流程、明确各方人员职责，提供每一例违背对该受试者的安全与权益的影响及对试验数据完整性与科学性的影响的分析报告。其次，研究团队人员重新参加由CFDA组织的GCP现场培训。最后，要求该申办方对在本机构开展的所有临床研究进行自查，对研究质量及受试者安全进行汇报，加强监察频率及质量。

1.2 案例2

事件简述：该项目进展报告迟递交，且在迟递交期间入组新的受试者，发生SAE、方案违背。

伦理审查：经会议讨论，IRB认为该项目未按GCP要求及时递交研究进展报告，对发生的方案违背事件过程描述不清，处理措施不全面，为保护受试者安全及权益，审查决定为：暂停已批准的研究，对项目实施情况进行实地访查。

案例分析：该项目由于研究团队人员发生更替未能及时递交进展报告，监察员发现后补递交，在材料受理过程中，伦理办公室即提醒研究者停止进一步筛选新的病例。在实地访查中，IRB通过调阅受试者病历，对迟递交期间发生的SAE、方案违背事件核查受试者安全是否受到影响，处理措施是否合理。访查中,IRB还发现项目研究方案、知情同意书中对禁用药、慎用药表述过于含糊不清，增加研究者在实际工作中临床判断的难度,致用药不当导致多例持续方案违背。鉴于以上访查结果，IRB分析该违背发生的主要原因在于研究方案设计中对禁用药物描述含糊不清，对研究者的方案培训与沟通不足，对受试者在院外口服研究药物的注意事项宣教欠缺。因此，IRB提出进一步改进措施：第一，修订研究方案及知情同意书，并在受试者日记卡中增加标注方案禁用药及服药注意事项。第二，加强对研究者的培训，包括对方案的培训及GCP的培训，提升研究团队对I期临床研究受试者保护的意识。第三，加强对受试者宣教的管理，增加试验的依从性。

2 方案违背审查策略讨论

对于方案违背的定义和区分有不同的观点，其记录及报告的过程，在不同的试验方案或不同的申办方，要求也不尽相同[2]。区分不同表现形式、不同性质的方案违背,采取有效的伦理审查策略，提出针对性的改进措施，有利于帮助研究者提升GCP意识，增强对方案的遵从性，真正落实受试者权益保护，提升临床研究的质量。

2.1 方案违背的表现形式

《药物临床试验质量管理规范》(GCP)规定：任何有意或无意偏离或违反GCP原则和伦理委员会已批准的试验方案的行为，都叫作方案偏离 (protocol deviation,PD)或方案违背(protocol violation,PV)。在上述案例及CFDA数据核查反馈报告中表明方案违背在具体的临床研究中形式复杂多样，包括对方案遵从性的违背，对GCP原则及受试者安全性核心精神的违背，主要表现为:检查/访视超窗；检查漏做，或未能按时进行研究终点的有效性评估，或遗漏方案规定的安全性检查；纳入了不符合入、排标准的受试者；给予方案禁止的合并用药；给予错误的治疗或剂量；试验药物管理不当；检测样本处理不当；任何偏离研究特定的程序或评估，如知情同意过程或知情同意书的签署不当,符合出组标准而未让受试者退出，让受试者长时间暴露于无效治疗等。上述违背，如果影响受试者安全与权益，影响研究数据质量完整性与科学性，称之为重大的方案违背[3-4]。

2.2 方案违背的发现及伦理申报

根据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)GCP E3规定：凡是发生重大方案违背，如纳入了不符合入、排标准的受试者，给予错误治疗或合并的禁用药等；违反GCP原则，可能对受试者的权益/健康，以及科学性造成显著影响的情况；方案规定的其他需要报告的违背方案，申办者/监察员/研究者应提交违背方案报告。对于紧急条件下为排除对试验受试者的即刻危险，研究者可在机构审查委员会批准前偏离或修改试验方案，事后应以“违背方案报告”的方式，向IRB报告偏离或改变实验方案的情况及原因，必要时提交试验方案修订/增补案。在向伦理申报时，申办者和/或研究者应就事件的原因、影响及处理措施予以说明。申办者和/或研究者及时、规范的报告有助于提供更准确完整的信息以便伦理委员会审查，从而更好地维护受试者权益和保证研究的科学性[5]。

2.3 方案违背伦理审查

2.3.1 审查方式

根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(第11号令),结合伦理审查指导原则中对会议审查与快速/简易审查的定义，本中心IRB对于严重的方案违背，或持续方案违背，或研究者不配合监察/稽查，或对违规事件不予已纠正的违背事件采取会议审查的方式；必要时，如在研究过程中出现重大或严重问题，危及受试者安全时召开紧急会议审查；对于方案规定的其他需要报告的方案违背采取快速/简易审查的方式。11号令中规定对已批准的研究，应指定委员进行跟踪审查，跟踪审查的委员不得少于2人。因此，本中心IRB采取由原主审委员(不少于2名)进行方案违背的持续审查，以保证对项目的清楚理解与持续、高效审查。

2.3.2 审查要点

在《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理管理规范》中，对于方案违背的审查作了较为具体的描述：IRB应根据方案违背事件的性质，影响范围、程度，审查该事件对受试者安全与权益的影响。应审查该事件产生的后果，是否给受试者造成了不必要的风险，是否侵害了受试者的知情权；研究对科学性所产生的影响，是否影响数据的完整性、真实性，是否影响研究结果的可靠性。

在上述案例1、2中，对于受试者的风险,尤其是对安全性评价/检查未确认，药物错服/漏服等事件中，本中心IRB通过实地访查调阅病例与现场访谈，对受试者进行了逐例确认，并核查处理措施的合理性，包括研究者对受试者继续参加研究还是退出研究的决定是否合理。同时，IRB还考虑了违背事件所产生的数据对研究科学性的影响，后续处理措施能否满足研究的科学性要求，包括要求申办方出具独立数据监察委员会对数据的判定，对数据是否应该剔除或可以纳入统计给予合理的说明。

2.3.3 审查决定及改进措施

伦理审查的决定一般分为：同意；作必要修正后同意；作必要修正后重审；终止或暂停已批准的研究。对于方案违背审查决定，探寻违背发生的根本原因，提出有效的改进建议是避免类似违背事件再次发生的重要因素。

在上述案例中，本中心IRB不仅通过会议审查邀请研究者进行现场答辩，对于重大、有疑义的事件还充分发挥实地访查的效能，通过访谈现场人员、查阅相关文件、观察试验实施的过程等，深入探寻方案违背发生的根本原因，包括：一，方案设计的缺陷：如入、排标准定义不明晰，评价指标设置不严谨；访视窗、流程设计考虑欠周，实际操作难以完成；检查项目及时间间隔设置不合理等。二，研究者GCP意识薄弱：研究者对GCP培训、方案培训不重视，造成对方案的不遵从；主要研究者缺乏管理意识，在试验实施过程中，人员安排及稳定性欠考虑，流程不清，职责不分，操作中某些环节过度依赖临床研究监察员或协调员,各方沟通机制不健全，知情同意过程执行不力，对受试者依从性预判不足，宣教欠缺。三，研究管理机构或第三方监察不到位：研究管理机构在临床研究立项审查及项目日常质控环节，对方案中要求的必要研究条件、人员资质、实验室设施及管理没有充分的预估与持续监管。第三方监察人员未能很好接受培训，GCP基本原则、研究方案未能很好理解；未能保证适合的监察频率；每次访视监察目的及内容不明确或未能清楚记录；发现问题未及时上报或未能采取适合的沟通机制落实相关改进措施。

针对违背产生的原因进行全面分析，IRB提出合理的建议，如上述案例1，2中，针对研究方案中试验流程不明晰，访视窗的设计在实际操作中难以实施，合并用药、慎用药表述含糊不清的情形，伦理委员会可建议：修改研究方案和/或知情同意书。并在完成修改报伦理审批后及时通知受试者重新获取知情同意书；针对主要研究者管理意识薄弱，研究团队人员GCP知识欠缺，伦理委员会可建议：加强研究者与团队的GCP与方案的培训，并在整个研究过程中保持持续贯穿与良好的分工协作；针对上述如无须住院、口服药物的研究，由于受试者依从性差所致的方案违背，伦理委员会可建议：研究者应加强对受试者的宣教管理，包括充分的知情同意过程，简洁、易懂的受试者材料，或定期的患者教育活动；针对特别重大的方案违背，伦理委员会可采取通报医院相关职能部门，如：临床研究管理委员会、临床药物试验机构、科研处、医务处等协作管理，以采取进一步措施对实施的研究进行多角度、全过程监管，切实落实受试者权益保护。

3 总结

综上所述，方案违背涉及临床研究的各个阶段、各项环节，有时难以避免。IRB采取适合的审查策略分清方案违背的表现形式、性质及其发生的根本原因，强调各部门、各方人员各司其职，提出并落实有效改进措施，对避免方案违背的发生起着至关重要的作用。此外，通过学习相关法规，借鉴持续跟踪审查制度的建设实践[6-7]，积累代表性案例经验，有利于进一步丰富、完善伦理审查策略，最终为落实受试者权益、新药研发获得科学可信的研究结果保驾护航。