子宫腺肌病对子宫内膜容受性的影响

刘蒙蒙 张丽颖

子宫内膜容受性是指受精卵着床过程中子宫内膜允许其黏附、侵入并最终植入的一种综合状态，这一过程受到类固醇激素、细胞因子、黏附因子等多种因素调节，其中任何因素引起的子宫内膜容受性异常或建立延迟，都会引起胚胎着床失败导致不孕[1]。因此，了解子宫内膜容受性的形成机制及影响其发挥生理功能的因素具有极其重要的临床意义。子宫腺肌病的发病率居高不下，是影响育龄期女性健康的常见疾病[2]。大部分的不孕症患者合并有子宫腺肌病并且得到了广泛重视和深入研究[3]。本文就子宫腺肌病对子宫内膜容受性的影响进行综述。

一、子宫腺肌病对子宫内膜容受性形态结构的影响

1.对宫腔结构及子宫内膜形态的影响

宫腔内解剖形态异常可能是子宫腺肌病患者不孕的重要原因。子宫体积增大及病灶的弥散性分布，导致妊娠率下降。有研究[4]表明，子宫腺肌病及腺肌瘤等内膜异位性疾病使盆腔结构发生改变，改变了宫腔的正常形态，从而干扰了受精卵结合和胚胎着床。大量研究发现,吞饮泡(pinopode,PP)可以作为子宫内膜容受性的形态学标记物。吞饮泡是子宫上皮细胞质膜顶端部分的突起,对卵巢甾体激素 (E2/P4)较为敏感。 研究还表明吞饮泡的表达量与胚胎着床率之间存在正相关,许多人由于PP的表达缺陷而致受精卵着床失败。 因此认为它的出现可以作为一项非常好的评价子宫内膜容受性的标志[5]。有研究报道子宫内膜异位症合并不孕的患者围着床期子宫内膜PP较健康对照组减少,这表明子宫内膜异位患者可能存在种植窗子宫内膜发育障碍,导致胚胎不易着床。另外,Fedele等[6]研究了子宫内膜异位症不孕患者排卵前子宫内膜的光镜和电镜下结构,光镜下形态测量分析发现子宫内膜异位症组腺体数、基质有丝分裂和有核下空泡的细胞数较对照组显著减少；扫描电镜显示内异症组腺腔分布不规则,77%的患者出现表面异质性,透射电镜分析显示异位症组分泌细胞微绒毛少、发育不良、纤毛细胞的纤毛再生不全、发育不良。随后的研究又发现,腺肌症患者的子宫内膜对正常孕激素存在异常反应,可能与孕激素受体异常表达有关。腺肌症患者子宫内膜超微结构改变的机制尚不十分清楚,生化改变可能是其结构改变的基础。Mahute等还认为子宫内膜异位症主要是子宫本身的疾病，即内膜到内膜下组织的病变,对腺肌症妇女进行阴道超声及 MRI的检查发现内膜下肌层的浸润性增生,引起子宫的改变是子宫内膜异位的标志,且这种变化可以解释轻至中度异位症所致的生育力低下[7]。

2.子宫内膜厚度

随月经周期变化，子宫内膜的厚度、类型呈现规律性改变，反映内膜的功能状态，可作为评价内膜容受性的简便指标。子宫内膜的厚度是指子宫前壁、后壁的子宫内膜加宫腔间隙。有学者指出内膜厚度< 8 mm 子宫容受性明显下降[8]。Isaacs 等[9]研究认为适合着床的内膜最佳范围是≥10 mm。袁华等[10]研究结论认为子宫内膜适合着床的理想厚度是8.0～10.9 mm，与Isaacs 等[9]研究结果相符合。仝佳丽等[11]研究表明子宫内膜异位症的在位内膜细胞的持续增殖，在位内膜细胞生长调控基因的异常表达及激素调节失衡均可导致在位内膜细胞增殖分化状态的改变,从而细胞功能发生异常。

3.子宫内膜异位症可能影响子宫动脉的血流动力学状态

子宫腺肌病患者子宫动脉血流阻力增加，影响子宫血流灌注，从而减低子宫内膜的容受性；子宫内膜及内膜下血流减少导致内膜容受性下降可能是子宫内膜异位症不孕的原因之一。

二、子宫内膜-肌层交界区的异常作用导致内膜容受性破坏

子宫内膜-肌层交界区像子宫内膜一样，受体内激素的影响发生周期性变化，月经第8 ～ 16 天生长最快，能够受激素调节并控制非孕子宫蠕动[12]。Mehasseb等[13]研究了正常子宫及子宫腺肌病子宫的细微结构，发现其有不同，即在子宫肌腺病患者子宫内膜-肌层交界区的细胞及细胞核增多，细胞核及线粒体结构异常，存在大量的髓磷脂小体等。子宫内膜-肌层交界区的破坏导致的子宫肌层异常的蠕动也会影响种植[14,15]。

三、子宫内膜ER 及PR 异常

子宫腺肌病患者雌、孕激素受体表达与正常对照组不同[16]。育龄期女性随着月经周期ER-ɑ 表达持续发生变化，在增生期及黄体早期因雌激素作用表达增加，在分泌中晚期因孕激素的作用表达下降[16]。在分泌期ER-ɑ 降低非常重要，能够抑制一些相关基因，在孕激素的作用下为子宫内膜容受性的建立提供信号。然而在子宫肌腺病组织中的各层孕激素受体表达均降低，孕激素可以降调节ER-ɑ，孕激素受体表达减少，使其失去作用的靶点，使ER-ɑ 持续高表达，改变了子宫的容受性，且与原癌基因( BCL-2 ) 的表达增加有关，

BCL-2 可以抑制细胞凋亡，使异位内膜持续生长而发生播散[17]。在分泌中期过度表达ER-ɑ 也可使内膜着床信号整合素-B3 表达减少，同样改变了子宫的容受性[18]。在月经周期的分泌期子宫腺肌病中调节子宫内膜容受性的雌孕激素受体异常，影响受孕。

四、子宫内膜着床信号异常

与子宫内膜容受性密切相关的一些特异性、关键性蛋白表达的缺乏，导致子宫内膜容受性下降。这些蛋白为细胞黏附分子:整合素(integrins) 、选择素(selectins) 、钙黏素(cadherins) 等，它们是胚胎着床时所必需的，其中尤以整合素最为重要。整联蛋白是目前研究最广的反映内膜容受性的表达因子。骨桥蛋白是小的整联蛋白配体，能连接B-3 整合素，调节着床时的滋养层细胞与内膜细胞的相互作用，而在子宫腺肌病患者着床期内膜的B-3 整合素及骨桥蛋白mRNA 及蛋白质表达均降低，使内膜容受性降低[19]。

五、基因异常

在基因组学方面，研究[20]表明，HOXA-10 不仅参与生殖系统的发育与正常子宫内膜的形成，而且在胚胎着床的过程中起关键的作用，表明正常表达HOXA-10 基因是着床及胚胎着床所必需的[21]。Fischer 等[22]发现，子宫腺肌病患者在分泌中期HOXA-10 表达明显低于对照组，这可能也是子宫腺肌病患者着床率低的一个机制。而HOXA-10 基因对胚胎子宫发育及成人月经周期子宫内膜生长也很重要。

GdA 基因是一个代表宫内子宫内膜的潜在生物学标志物，实验表明，在正常月经周期中，该基因有很大的变化，并通过双向电泳、蛋白质印迹法、糖链去除及免疫荧光等方法，对内异症在位内膜与正常育龄期女性内膜中的该基因的表达情况进行比较，发现内异症患者在位内膜与异位病灶中GdA 表达及其结构改变，且与孕激素受体的表达模式改变相关联，可以产生一定程度的孕激素抵抗作用，由此而形成一个容受性差的内膜环境[23,24]。

六、免疫异常

异位内膜作为异物被体内免疫系统识别，刺激机体产生异常的免疫反应。有研究[25]发现，子宫腺肌病患者的内膜异常分泌IL-6，也包括IL-8，过度表达IL-6 可能导致雌激素水平升高及孕激素受体和B-3 整合素减少，这些都与子宫内膜的容受性改变有关。

子宫腺肌病导致不孕不育的原因较复杂,本文主要讨论子宫腺肌症对子宫内膜容受性产生的影响，但相关研究较少。在临床实践中可以针对基因学角度、免疫治疗或者药物等多种方面进行改善对子宫内膜容受性的影响，增加不孕患者妊娠率的相关研究。