肺癌术后肺纤维化急性加重的诊疗进展

2019-01-14周方卢喜科张逊王峥李月川

天津医药 2019年7期

周方，卢喜科，张逊，王峥，李月川

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种以限制性通气障碍和气体交换障碍为特点的疾病，其病因尚未明确，主要临床表现为进行性呼吸困难伴有干咳，通常疾病进展缓慢，呈慢性、渐进性肺功能减低，可与结缔组织病相关联［1-2］，但在某些患者可表现为突然加重，且预后差。此疾病常可合并原发性肺癌，据文献报道，IPF患者约有7%～14%发生肺癌［3］，明显高于一般人群。对于IPF合并肺癌的患者，特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AEIPF）是术后严重并发症之一，因该类患者术前肺功能差，对手术耐受性差，术后易出现AEIPF，患者可在短时间内出现呼吸衰竭导致死亡。目前，关于AEIPF的病因、危险因素、预测指标尚无统一标准，治疗方案选择和预后也存在一定程度的差异。本文将结合文献，对上述几个方面进行综述。

1 AEIPF概述

1.1 诊断标准 AEIPF由日本学者于1984年首先报道，该病的特点为在原有的IPF的基础上，迅速发生的弥漫性肺泡损害，常常发生在IPF的后期。因为AEIPF起病隐匿，发展迅速，早期诊断成为难点之一。2016年，Collard等［4］修订了新的AEIPF诊断标准：（1）有IPF病史或目前影像、临床和（或）组织学符合IPF的诊断标准。（2）在1个月内出现呼吸困难急性加重或进展。（3）胸部高分辨CT显示双肺网格状阴影或蜂窝影，符合普通型间质性肺炎（UIP）的影像学表现，并在此基础上出现新的磨玻璃影和（或）实变影。（4）除外心力衰竭、体液潴留等导致病情恶化的因素。如缺少胸部高分辨CT影像资料，不满足上述全部4条标准，而临床表现满足其余3条诊断标准时，定义为疑似AEIPF。

1.2 病因学尽管AEIPF可发生于接受肺切除术或活检的患者，但其病因尚未完全明确。AEIPF可发生于IPF起病后的任何时间，多见于男性患者，而AEIPF的发生与患者年龄、吸烟史无明确关联［5］，也与患者术前的肺功能水平无关。

1.3 病理学 AEIPF是在IPF基础上的急性肺组织损伤，在光镜下表现为严重的炎症浸润，这种浸润的程度可与缓慢进展的IPF相鉴别［6］。除炎性改变外，AEIPF还可表现为肺泡出血、成纤维病灶和局部透明膜，尤其对于非特异性间质性肺炎（NSIP）患者来说还有预测急性加重的意义［7］。Min等［8］通过检测IPF患者血浆微小RNA的表达，发现miR-25-3p和let-7d-5p可能作为预测AEIPF的生物标志物。

1.4 发生率和病死率根据现有的文献报道，术后AEIPF的发生率有较大的差异［9-11］，其发生率为0～20.8%，病死率为37.5%～100%。一项多中心的队列研究纳入了1 763例接受肺切除手术且术前合并IPF的患者，有9.3%的患者术后发生了AEIPF，而病死率达43.9%［11］。Shintani等［9］报道了40例术前合并IPF的肺癌患者，有6例术后发生了AEIPF，发生率为15%，其中5例死于呼吸衰竭，术后平均死亡时间为47 d。

1.5 危险因素对于肺切除术后发生AEIPF的高风险患者，术前应采取积极的管理措施进行预防。有文献报道，术前一氧化碳弥散功能减低、肺活量减低以及乳酸脱氢酶（LDH）水平升高是患者术后发生AEIPF的高危因素［12-13］。此外，循环T细胞、纤维细胞以及人黏蛋白/黏液素5B（MUC5B）水平的测定成为近年来的研究热点，对于IPF进展评价也有预测意义［14-15］。Sato等［16］设计了一项预测肺癌患者术后AEIPF发生风险的评分系统，但尚不成熟，未广泛应用于临床。

2 降低术后AEIPF发生率的策略

2.1 手术前评估术前评估有助于预测合并IPF或慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者行肺切除术后并发症的发生。术前肺功能的测定是一种重要的方法，第一秒用力呼气量（FEV1）和一氧化碳弥散能力（DLCO）这两项指标对于预测术后并发症风险尤为重要，DLCO可能有助于预测术后AEIPF的发生。而FEV1和DLCO的术后预测值也具有较大的预测价值，FEV1和DLCO的术后预测值均超过60%，则肺切除术后发生并发症的发生率低，且术前无需其余肺功能评估；FEV1和DLCO的术后预测值介于30%～60%，术前需进一步做登楼试验或步行试验，登楼高度大于22 m或行走距离超过400 m，行肺切除术风险较低；FEV1和DLCO的术后预测值低于30%或登楼试验、步行试验不达标，需要进行峰值耗氧量（VO2max）测定，VO2max低于10 mL·kg-1·min-1或低于预计的35%，提示肺切除手术后心肺并发症发生率及病死率高，这时需考虑亚肺叶切除术或非手术治疗［17］。

2.2 术中及术后管理肺癌患者手术后发生AEIPF可能受多方面因素的影响，如手术切除范围、淋巴结清扫、正压通气、单肺通气、吸入高浓度氧气、容量负荷过重、失血、输血和手术时间等。

2.2.1 手术方式的选择尽管胸腔镜微创手术方式促进了患者术后恢复，但对于能否降低肺切除术后AEIPF的发生率方面并没有定论。单肺通气技术在胸腔镜手术中的广泛应用增加了术后急性肺损伤的风险。Sato等［16］认为，手术切除范围超过亚肺叶切除是术后发生AEIPF的危险因素，而肺叶切除与亚肺叶切除术后发生AEIPF的预后是否有差异尚不明确。Yano等［18］研究发现，对于存在AEIPF的高危患者，尤其是血清中涎液化糖链抗原-6（KL-6）水平明显增高的患者，可考虑减少肺切除范围来预防AEIPF。在临床工作中，部分肺癌手术患者术前可能合并一些潜在的难以发现的疾病，往往可能被临床医生忽略，因此选择扩大肺切除范围时应尤为慎重。

2.2.2 淋巴结清扫淋巴结清扫直接带来的问题是增加组织损伤、影响支气管淋巴液回流、直接损伤迷走神经，从而可增加术后AEIPF的发生率。肺癌手术患者扩大淋巴结清扫范围与术后AEIPF明显相关［18］。因此建议对于AEIPF高危患者术前行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查和超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA），从而确定是否需要行系统性淋巴结清扫术。如果纵隔淋巴结明确转移，外科医生需再次评价手术指征，特别要在术后AEIPF的发生与肺癌的预后情况之间进行权衡。

2.2.3 机械通气的管理一项来自日本学者的队列研究结果显示，肺癌术后AEIPF中仅有25.2%的患者发生于手术对侧肺，而60.6%的患者发生于双肺，提示机械通气时高浓度氧、气道压力损伤、通气容量损伤在术后AEIPF的发生中扮演了重要的角色［11］。氧合可能削弱局部组织中缺氧驱动的抗炎机制，从而加重肺损伤。因此术中建议采用最低的必需氧浓度给氧，同时辅以间断的双肺通气。与此同时，术中气道压和通气容量过高，同样会增加肺损伤，因此有学者建议术中单肺通气时气道压力尽可能保持在一个相对低的水平［19］。

2.2.4 液体的管理术中输液过多可能导致肺水肿的发生，这是急性肺损伤的危险因素。Mizuno等［20］推荐，肺切除手术中适宜的输液量为7～8 mL·kg-1·h-1。

2.2.5 术后的管理术后吸氧是低氧患者常用的治疗措施，但并没有足够的证据表明存在慢性低氧的IPF患者能从吸氧治疗过程中获益。因此，除非影响到患者术后恢复，氧疗并非必需措施［21］。呼吸系统感染同术后AEIPF之间的关系目前尚无定论，许多情况下细菌感染与AEIPF不易鉴别，因此临床应用抗生素的现象较为普遍。降钙素原对感染的鉴别诊断和抗生素的使用有一定的指导价值。同时，积极治疗胃食管反流病可减少酸性物质对肺的损伤。如前所述，过量的输液可导致急性肺损伤，术后也应控制不必要的输液，只要能维持血压、保证尿量达到0.5 mL·kg-1·h-1以上即可。此外，输血亦有加重肺损伤的风险，术后患者应尽量避免或减少输血。Oyama等［22］推荐，对于术后发生AEIPF的高危患者，在肺切除术后第4、7、14天常规复查胸部CT可早期发现AEIPF，而早期治疗可降低AEIPF患者的病死率。目前，尚无有效药物能够降低患者术后AEIPF的发生率。虽然有文献报道激素、吡非尼酮、尼达尼布、抗凝剂等药物可降低术后AEIPF的发生率，但都缺乏多中心、随机对照研究的证据；N-乙酰半胱氨酸是一种具有黏液溶解和抗氧化作用的药物，其修复氧化/抗氧化平衡、预防纤维增生前氧化损伤的作用正处于研究中，有希望成为一种潜在的治疗IPF的药物［23］。

3 术后AEIPF的治疗

肺切除术后患者发生AEIPF往往危及生命，而目前又缺乏有效的治疗手段。临床医生遇到术后AEIPF常使用广谱抗生素和大剂量糖皮质激素冲击治疗，但大多数情况是部分有效或暂时有效［24］。有学者认为，对于合并急性呼吸衰竭的AEIPF患者施行呼气末正压通气和俯卧位机械通气治疗是有益的，并有学者推荐给予无创通气治疗［25］。还有学者应用血液灌流的方法治疗AEIPF患者并取得成功，但入组样本量太小，尚需进一步研究证实［26］。此外，体外膜肺氧合和肺移植也可作为治疗的选择之一［27］。