肝癌影像组学的研究进展

郭东辉，季倩，王洪海，郑虹△

原发性肝癌是全球性的恶性肿瘤，发病率在恶性肿瘤中居第5位，死亡率居第2位，全球50%以上的肝癌发生在我国［1-2］。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝细胞癌-胆管细胞癌混合型等不同病理类型，其中肝细胞癌占到90%以上。手术切除或肝移植是肝癌患者获得长期生存的主要手段，但术后复发、转移一直是影响肝癌疗效的主要因素［3］。目前在围手术期尚无对肝癌肿瘤生物学特征进行准确评估的手段，在肝癌治疗多元化的时代，如何对肝癌异质性进行准确评估，对肝癌术后复发风险进行有效预测，是亟待解决的临床问题。

1 影像组学的兴起及在肿瘤中的应用

影像组学的概念由荷兰学者于2012年首次提出［4］，是近年来大数据技术与医学影像辅助诊断技术有机融合产生的新的评估方法。影像组学通过从影像中提取海量特征来量化肿瘤等重大疾病，可以有效解决因肿瘤异质性导致的难以定量评估的问题，进而提高诊断和预后预测的准确性。影像组学通过对生物基因层面进行评估预测，进而产生影像基因组学。影像基因组学旨在将影像成像特征与基因表达模式、基因突变和其他与基因组相关的特征联系起来，便于深入理解肿瘤生物学特征和捕捉肿瘤内在的异质性。通过特定影像特征与潜在基因型相关联，影像或可作为表达谱或基因组测序的替代物［5］，用来指导肿瘤的治疗、预后以及疗效评估，且其检查无损伤、可重复，并可分析其中隐藏的细胞学、生理学和遗传学信息。实体肿瘤具有空间与时间的异质性，基于有创活检的检测方法具有局限性，不能反映整体肿瘤的生物学特征，而影像检查有整体检测肿瘤的独特能力，允许观察肿瘤内异质性。通过整合大量的影像数据，将其转换为高阶的特征空间数据，影像学甚至可以超越肿瘤解剖和形态学数据的边界，对肿瘤的生物学特征进行有效评估［6］。影像组学运用医学图像推断分子肿瘤数据，是传统影像学与分子生物学、信息科学等多学科的结合。

美国国家癌症研究所的量化研究网络将影像组学的建设及应用框架分为五部分：（1）图像的获取及重建。（2）图像分割及绘制。（3）特征的提取和量化。（4）数据库建立及共享。（5）个体数据的分析［7］。影像组学常用的算法包括图割法、半自动分割算法、凸面算法等。影像组学常用的特征包括肿瘤统计学特征：直方图强度，如高或低对照；纹理特征，如同质性或异质性；肿瘤形状特征，如圆形或毛刺；小波特征等［8］。影像组学可以在一定程度上实现对肿瘤生物学行为的整体评估，进而对患者进行个体化治疗，提高其生存质量和预后效果。

2007年Segal等［9］开创性地从HCC患者增强CT图像中提取影像学特征并和基因表达进行对比，建立了28个与细胞增殖、肝脏合成功能及患者预后相关的影像组学特征标签，认为这些图像特征在一定程度上可以反映肿瘤中客观存在却无法肉眼识别的异质性，提供重要的表型信息，有助于患者选择个体化治疗。此后，影像组学研究逐渐被应用于肿瘤诊断、治疗监测及预后判断中，在肺癌［10］、结直肠癌［11］、胶质瘤［12］、头颈癌［13］、乳腺癌［14］等方面都有相关研究报道。以下简要介绍影像组学在肝癌领域的研究应用。

2 影像组学在肝癌领域中的研究现状

2.1 影像组学用于肝癌的鉴别诊断 影像组学在鉴别肝脏良恶性肿瘤方面较传统检查手段有很大优势和应用潜力，可望提高肝癌诊断的准确性，降低诊断成本。Echegaray等［15］利用增强CT纹理分析证实门脉期的纹理特征对肝局灶性病变的鉴别诊断错判率最低（13.57%），初步显示了影像组学较传统影像学在鉴别疾病特点上具有的独特优势。Huang等［16］通过CT平扫图像利用支持向量机分类的方法（support vector machine classifier）鉴别肝脏良恶性肿瘤（80例恶性肿瘤，84例血管瘤），准确率为81.7%，敏感度为75.0%，特异度为88.1%，该系统鉴别肝脏良恶性肿瘤具有较高的准确性；在临床操作中，对CT检查中碘化造影剂不耐受的患者，基于CT平扫影像组学的应用有望替代增强影像检查。

2.2 影像组学用于评估肝癌的病理特征 先前已有研究表明肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、组织分化等是其预后的重要影响因素［17-18］，通过影像组学对肝癌病理特征进行评估，可指导围术期管理并作出合理的治疗选择。Bakr等［18］通过对28例接受肝癌肝切除患者的增强CT进行定量影像组学分析，发现了717个与MVI有相关性的稳定的影像特征，进一步交叉验证分析，结合动脉期、门脉期的稳健单相特征和δ特征，可识别MVI，这初步显示动脉和门脉期的图像特征可能是肝癌MVI潜在的替代标志物。在最近的一次研究中，通过提取增强CT动脉期及门脉期肝癌病灶的影像组学特征，也发现其与MVI有关，这进一步表明肝癌增强CT动脉期和门脉期的一些影像组学特征或可作为预测肝癌MVI潜在的分子标志物［19］。在另外一项基于CT的影像组学在肝细胞癌病理分级的应用研究中，研究者在肿瘤门脉期CT图像中提取了17个一阶统计特征、22个灰度共生矩阵（GLCM）特征、14个灰度行程长度矩阵（GLRLM）特征及8个形态特征，发现该影像组学特征在肝细胞癌Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级之间有明显差别，基于门脉期CT影像组学标签可作为预测肝细胞癌为Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ级或Ⅲ～Ⅳ级的重要预测因子［20］。Fujita等［21］通过评估ICC患者与肝动脉期强化模式的关系，发现淋巴管浸润、神经周浸润和胆道侵犯在低血管组明显多于边缘强化组和高血管组，低血管病变患者的无病生存期明显短于边缘增强或高血管病变患者，术前CT肝动脉期低血管特征是影响无病生存期的独立预测因素。

2.3 影像组学用于预测肝癌的治疗效果及预后情况 影像组学特征不仅可以对肝癌患者进行危险分层，而且可对肝癌治疗效果及预后进行评估预测，进而对治疗方案进行选择。Li等［22］探讨了CT纹理特征对肝癌治疗决策的潜在参考价值，证明了使用纹理特征进行HCC患者危险分层的可行性，根据预后的风险高低进而选择肝部分切除术或肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。Fu等［23］在评估中晚期HCC预后的研究中，发现Gabor-1-90（Flter 0）、Gabor-1-135（flter 1.0）、Gabor-1-135（flter 1.5）、wavelet-2-d（flter 1.0）和wavelet-2-d（flter 1.5）与肿瘤的进展时间显著相关，这些纹理参数可以精确评估肝癌患者的预后，进而帮助选择合适的治疗方案。一项影像组学评估接受放疗的肝癌患者的局部控制及预后的研究发现，局部治疗效果最重要的协变量是肿瘤靶区体积和其巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC），影像组学特征可以预测接受姑息性放疗肝癌患者的预后情况，指导肿瘤治疗方案的选择与制定［24］。Blanc-Durand等［25］通过18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET建立影像组学评分系统，发现其可将肝癌患者分为低风险组和高风险组，2组之间的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总体生存期（overall survival,OS）差异有统计学意义，18F-FDG PET影像组学特征可以预测接受TACE患者的预后，并进行TACE适应证的筛选。Zhou等［26］从肝癌患者增强CT图像中提取影像组学特征建立预测肝癌复发的影像组学模型，另外筛选术前与肝癌复发的临床影响因素建立临床预测模型，结合影像组学特征和临床因素又建立综合预测模型，结果显示综合模型具有更高的预测性能，在传统临床因素中加入影像组学特征可显著提高预测肝癌复发的准确性。另一项CT影像组学预测肝癌肝切除术预后的研究发现，CT图像肿瘤区域的Gabor和Wavelet特征，特别是动脉期及门脉期的特征差异值，有可能比传统指标如BCLC分期提供更多的预后信息［27］。Aherne等［28］在对手术切除的ICC患者的回顾性研究中，发现坏死、卫星结节和血管套等3个影像学特征是术后死亡的重要影响因素。Becker等［29］在纹理特征与肝内转移肿瘤生长的相关性研究中，发现直方图及灰度矩阵等纹理特征与肝转移瘤相关。一项针对结肠癌肝转移性的研究发现肿瘤和肝切除术后残留肝脏的CT纹理特征与患者OS及无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）有关，术前肝脏的CT纹理特征是结肠癌肝转移肝切除预后潜在的生物标志物，可用来预测肝切除后有潜在结肠癌肝转移风险的患者［30］。

3 挑战与展望

影像组学应用于肿瘤研究以来，研究热度逐渐攀升。然而对于肝癌的肿瘤生物学特征及预后等方面的影像组学评估有突破性的研究成果并不多，原因可能有以下几方面：第一，肝脏血供及影像学检查较为复杂，肝脏血液供应非常丰富，入肝血管包括肝固有动脉和门静脉，属双重血管供应，其中不乏血管变异的存在，对于影像学检查技术的要求较高，检查技术复杂，同时易受呼吸运动影响，产生伪影而影响成像质量。第二，国外病毒性肝炎患者较少，肝癌发病率较低，而影像组学相关研究目前尚处于起步阶段，故在肝癌领域关注较少［31-32］。第三，肝癌癌灶多呈浸润性生长，边缘模糊，不便于勾画和分割提取有效特征，加上有些病灶出现局部出血、坏死等，干扰因素较多，不利于数据特征的处理［33］。

尽管肝癌影像组学研究方法相对复杂，但其操作具有无创性，患者接受度高，因此具有应用前景；这种方法可以对肝脏及肝癌病灶进行整体性评估，有效评估肿瘤异质性，进而在术前预判肿瘤的生物学行为及术后复发风险，对肝癌患者进行风险分层，制定合理的临床决策，具有临床应用潜力。虽然目前还有很多技术上的问题亟待解决，一旦技术上的瓶颈逐一克服，通过影像组学方法建立的一系列肝癌诊断、评估、预测的方法，临床实用性强，可广泛应用于肝癌的临床诊治工作中，带动肝癌进入精准治疗阶段，提高肝癌的临床诊疗效果。