维多珠单抗治疗炎症性肠病的机制与临床应用研究进展

王慧琴，梁赵良，刘耿烽，吕晓丹，詹灵凌，吕小平△

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类多种病因引起的，异常免疫介导的肠道慢性、复发性炎症，有终身复发倾向，因而对患者生活质量造成相当大的影响。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是其主要疾病类型。遗传易感性、环境因素、肠道微生态改变及肠道免疫功能改变在IBD的发展过程中发挥重要作用，但目前IBD的具体发病机制仍不清楚。各种免疫炎症细胞浸润是IBD患者肠道炎症的重要特征，而大多数传统IBD治疗药物如氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及包括抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）制剂在内生物制剂的主要靶细胞即为这些免疫炎症细胞。但仍有部分中重度IBD患者因对上述药物无应答、失应答或在用药过程当中出现不良反应而不得不停药。因此，亟待寻求能够针对这类患者的新型治疗药物和方法。近年来，抗黏附分子治疗在IBD领域取得了突破性进展，维多珠单抗（Vedolizumab）成为其中一种新的治疗选择［1］。本文就维多珠单抗在IBD治疗中的研究进展作一综述。

1 维多珠单抗简介

维多珠单抗是由2条kappa亚类的轻链和2条由2个二硫键连接的重链组成的具有免疫球蛋白典型Y型结构的单克隆抗体，其分子质量约为147 ku。美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2014年5月20日批准武田（Takeda）制药公司的维多珠单抗粉针剂上市，用于治疗中重度UC和CD患者［2］，其适用范围为对抗TNF拮抗剂或免疫调节剂应答不充分、无应答或不耐受的IBD患者，或对糖皮质激素应答不充分、不耐受或依赖的IBD患者；给药方式是在第0、2和6周及之后每8周予300 mg静脉输注（Intravenous infusion，IV）［3］。

2 维多珠单抗治疗IBD的作用机制

血液循环中的T细胞需通过细胞表面的α4β7整合素蛋白与胃肠道内皮细胞上表达的黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）结合，才能迁移到肠黏膜层中。为抑制IBD患者体内的炎性单核细胞迁移到炎症肠黏膜组织，整合素拮抗剂（那他珠单抗、维多珠单抗等）应运而生［4］。作为肠道选择性的α4β7整合素拮抗剂，维多珠单抗通过选择性阻断α4β7整合素与其天然配体MAdCAM-1间的相互作用，抑制T淋巴细胞进入肠道固有层和肠道相关淋巴组织（GALT），减轻肠道炎症，而不损害全身免疫应答反应。

整合素是一种介导细胞间和细胞与细胞外基质间相互作用的细胞表面黏附分子，是由α和β两个亚基组成的跨膜蛋白受体，α和β两个亚基以异源二聚体的形式结合成多种具有不同功能的整合素受体［2，4］。参与淋巴细胞迁移的整合素包括α2β2、α4β1及α4β7。α4β7整合素又是T、B淋巴细胞表面表达的胃肠道炎症关键介质。内皮细胞表面的趋化因子通过结合淋巴细胞上的G蛋白耦联受体而激活整合素，整合素又与内皮细胞上称为地址素的特定配体相结合，通过构象改变和信号传导而激活其自身黏附功能。其中α4β1整合素与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）结合，α4β7整合素与MAdCAM-1结合。MAdCAM-1通常与肠道相关淋巴组织相关，正常组织中淋巴细胞的归巢和炎症组织部位对淋巴细胞的招募在一定程度上受趋化因子、促炎细胞因子和介质以及各种黏附蛋白和分子的选择性表达控制。小鼠MAdCAM-1在肠道固有层、肠系膜淋巴结及哺乳期乳腺中选择性表达，人们推测，在小鼠MAdCAM-1与其配体α4β7整合素相互作用的过程中，参与黏膜免疫反应的淋巴细胞会被选择性地招募到有炎症的肠道部位，与小鼠一样，人MAdCAM-1同样选择性地表达于肠道和肠道相关淋巴组织中的内皮细胞高内皮微静脉上［2，5-6］。正是由于这种分布的特异性，黏附分子被认为不仅能促进淋巴细胞迁移，而且有助于淋巴细胞的组织特异性运输。与那他珠单抗不同，维多珠单抗主要通过特异性阻断定位于胃肠道和胆道系统内皮细胞中α4β7整合素与MAdCAM-1的结合，抑制T细胞向肠道黏膜迁移和聚集，而不作用于中枢神经系统［7-8］。

3 维多珠单抗治疗IBD的临床疗效及安全性

3.1 临床疗效 一项前瞻性真实世界临床研究已证实维多珠单抗用于诱导和维持治疗IBD的有效性［9］。该研究共纳入136例患者，男61例（45%），CD患者94例（71%），UC患者42例（29%）；第14周，CD和UC患者临床缓解率分别为38%、51%，无激素缓解率分别为22%和34%；至第52周，CD和UC患者临床缓解率分别为51%、45%，无激素缓解率分别为31%和35%；评估CD和UC患者黏膜愈合率分别为30%、52%。

Ⅰ期临床随机对照试验（GEMINI 1）旨在评估维多珠单抗对活动性UC患者的疗效，诱导治疗期间，374例患者（队列1）被随机分配在第0周和第2周时分别接受维多珠单抗或安慰剂治疗，另外521例患者（队列2）在第0周和第2周分别接受维多珠单抗开放标签治疗；至治疗第6周时评估患者疾病状态，结果显示，在队列1中维多珠单抗治疗组临床应答率、临床缓解率、黏膜愈合率分别为47.1%、16.9%和40.9%，安慰剂组分别为25.5%、5.4%和24.8%；队列2中分别为44.3%、19.2%和36.7%。之后将上述2个队列对维多珠单抗治疗有应答的患者进行随机分组，继续接受维多单抗治疗（每隔8周或4周用药）或转换为安慰剂治疗直至第52周，结果显示，维多珠单抗治疗组临床缓解率分别为41.8%（每8周）、44.8%（每4周），安慰剂组为15.9%；52周无激素缓解率维多珠单抗组分别为31.4%（每8周）、45.2%（每4周），安慰剂组为13.9%；52周黏膜愈合率维多珠单抗组分别为51.6%（每8周）、56.0%（每4周），安慰剂组为19.8%。研究表明维多珠单抗对UC的诱导和维持治疗效果优于安慰剂［10］。近期的临床研究也观察到维多珠单抗对UC有较好的治疗效果［11-12］。

Ⅱ期临床随机对照试验（GEMINI 2）旨在评估维多珠单抗对活动性成人CD患者的疗效，诱导治疗期间，368例患者（队列1）被随机分配在第0周和第2周时分别接受维多珠单抗或安慰剂治疗，另外747例患者（队列2）在第0周和第2周接受维多珠单抗开放标签治疗；在第6周时评估所有患者的疾病状态，结果显示，在队列1中维多珠单抗治疗组临床缓解率为14.5%，安慰剂组为6.8%，维多珠单抗治疗组高于安慰剂组（P=0.02）；但维多珠单抗治疗组与安慰剂组CDAI-100反应（CDAI评分较基线期下降≥100分）率差异无统计学意义（34.1%vs.25.7%，P=0.23）；队列2中患者6周临床缓解率为17.7%，CDAI-100反应率为34.4%。在维持治疗期，将上述2个队列中对维多珠单抗诱导治疗有反应的461例患者重新进行随机分组，继续接受维多珠单抗治疗（每隔8周或4周用药）或转换为安慰剂治疗直至第52周，结果显示，维多珠单抗治疗组52周临床缓解率分别为39.0%（每8周）和36.4%（每4周），安慰剂组为21.6%，维多珠单抗治疗组（每8周和每4周）均高于安慰剂组；52周CDAI-100反应率分别为维多珠单抗组43.5%（每8周）和45.5%（每4周），安慰剂组为30.1%；52周无激素缓解率分别为维多珠单抗组31.7%（每8周）和28.8%（每4周），安慰剂组为15.9%。研究表明无论是诱导期还是维持治疗期，维多珠单抗的临床缓解率均较安慰剂组高，但在6周诱导治疗期，维多珠单抗组和安慰剂组的CDAI-100反应率相当［13］。

一项采用维多珠单抗治疗重度儿童和青少年IBD患者的回顾性研究，纳入12例患者（7例女性，7例CD，5例UC），年龄8～17岁（中位年龄15岁），这些患者在使用维多珠单抗治疗前都曾有过抗TNF制剂治疗失败史，结果显示，在第14周，1例CD患者和4例UC患者获得临床缓解，提示维多珠单抗治疗儿童及青少年UC患者比治疗该类CD患者更有效［14］。

Sands等［15］在Ⅲ期临床试验中评估维多珠单抗用于诱导治疗成人中重度CD患者（先前用TNF拮抗剂治疗失败）的有效性，在第6周，维多珠单抗治疗组和安慰剂组的临床缓解率分别为15.2%和12.1%，2组差异无统计学意义（P=0.433）；CDAI-100反应率分别为39.2%和22.3%，维多珠单抗治疗组高于安慰剂组（P=0.001）；在第10周，维多珠单抗治疗组和安慰组临床缓解率分别为26.6%和12.1%（P=0.001），CDAI-100反应率分别为46.8%和24.8%（P＜0.000 1），维多珠单抗治疗组均高于安慰剂组。结果表明，对于先前用TNF拮抗剂治疗失败的CD患者，给予维多珠单抗诱导治疗6周得到的临床缓解疗效并不优于安慰剂；在持续诱导治疗10周时，维多珠单抗的治疗效果要优于安慰剂；无论是在第6周还是第10周，维多珠单抗治疗组的CDAI-100反应率都高于安慰剂组。

Amiot等［16］在一项多中心队列研究中，评估之前用抗TNF药物治疗失败的IBD患者在给予维多珠单抗治疗后的疗效，在诱导治疗14周时，CD和UC组的临床缓解率分别为36%和39%，其中无激素缓解率分别为31%和36%。此外，在第14周的临床应答率分别为64%和57%，其中无激素应答率为51%和50%。因此，在之前用抗TNF药物治疗失败的IBD患者中，约1/3的患者在维多珠单抗诱导治疗14周能获得无激素临床缓解。

Kopylov等［17］则评估了之前未经过抗TNF药物治疗的活动性IBD患者使用维多珠单抗治疗的有效性，该项欧洲多中心回顾性队列研究的主要疗效评估终点是患者在治疗第14周的临床应答情况，对于用药超过14周仍继续使用维多珠单抗治疗的患者，则根据其最后1次可获得的随访数据资料进行维持治疗期的疗效分析。在第14周，50例CD患者中获得临床应答反应者、临床缓解者、无激素缓解者分别占84%（42例）、64%（32例）、52%（26例）。70%（35/50）的CD患者获得维持治疗期数据，末次随访（中位随访时间44周）时，35例CD患者中维持治疗应答反应者、临床缓解者、无激素缓解者分别占77.1%（27例）、68.6%（24例）、60%（21例）。在第14周，134例UC患者中获得临床应答反应者、临床缓解者、无激素缓解者分别占79.1%（106例）、39.6%（53例）、36.6%（49例）。76.9%（103例）的UC患者获得维持治疗期数据，末次随访（中位随访时间42.5周）时，103例UC患者中维持临床应答反应者、临床缓解者、无激素缓解者分别占76.7%（79例）、67.0%（69例）、59.2%（61/103）。该研究表明维多珠单抗在之前未使用过抗TNF药物的IBD患者中同样有效，其疗效与抗TNF制剂相当，且有效性高于之前用抗TNF药物治疗失败的患者。这与之前的关键性GEMINI系列临床研究结果相似［18-19］。

有研究表明获得黏膜愈合能够缩短IBD疾病病程［20-21］。Noman等［22］在长期应用维多珠单抗治疗的UC和CD患者中观察到了长期的内镜下和组织学愈合。Arijs等［23］研究发现，使用维多珠单抗治疗得到内镜下黏膜愈合的UC患者中，有相当一部分患者能够获得组织学愈合，并在第52周时获得最佳效果，且其结肠表达的许多免疫相关基因的功能也获得部分修复。Christensen等［9］对66例患者（22例UC、44例CD）在基线期和诱导治疗后的平均第6个月（5～8个月）时进行内镜和组织学评估，结果显示，44例CD患者中，43例在基线期有黏膜活动性炎症，其中有40%的患者获得了内镜改善，30%获得黏膜愈合；37例在基线期和随访期有组织学活动性炎症，其中有57%的患者获得组织学改善，22%获得组织学缓解；22例UC患者中，21例UC患者梅奥（Mayo）内镜评分＞0分，其中18例有内镜下活动性炎症，57%的患者得到内镜改善，52%得到黏膜愈合；19例患者在基线期和随访期有活动性组织学炎症，69%的患者得到组织学改善，53%得到组织学缓解。研究指出应用维多珠单抗治疗的IBD患者，其黏膜愈合情况与抗体的波谷水平相关，通过监测使用该药物早期患者的血药浓度水平，可能会及时发现需要强化给药的时机［24］，并更好地预测患者的预后［25］。

Dulai等［26］研究纳入了366例活动性CD患者，给予维多珠单抗治疗并随访26周。研究者在Ⅲ期临床试验数据的基础上开发及验证了一个维多珠单抗治疗活动性CD患者的临床疗效预测模型。结果显示，该模型预测CD患者26周临床缓解、无激素缓解、黏膜愈合以及临床缓解加黏膜愈合、无激素缓解加黏膜愈合的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.67、0.66、0.72以及0.73、0.75；以13分为阈值评估维多珠单抗治疗有效的可能性，共分低（＜13分）、中（＞13，≤19分）、高（＞19分）3个等级，当CD患者评分＜13分时，表明维多珠单抗疗效较差，＞19分时疗效最好。该模型预测维多珠单抗治疗26周临床缓解、无激素缓解、黏膜愈合以及临床缓解加黏膜愈合、无激素缓解加黏膜愈合的敏感度分别为92%、94%、98%以及100%、100%。提示该模型能准确预测维多珠单抗治疗后CD患者的临床缓解、无激素缓解、黏膜愈合和深度缓解情况，具有良好的预测有效性和准确性，有助于临床医生和患者选择适当时机使用维多珠单抗治疗。运用该预测模型发现，使用维多珠单抗治疗CD的理想时机是在抗TNF药物之前，或者疾病早期相关并发症（如瘘管、肠道手术）出现之前。

3.2 安全性 既往研究显示维多珠单抗用于治疗IBD 具有良好的安全性［9，17，27］。GEMINI系列第Ⅰ、Ⅲ期临床试验结果显示，维多珠单抗治疗组与安慰剂组不良反应发生率相似，而在临床Ⅱ期试验中，维多珠单抗治疗组较安慰剂组高，3项研究报道的不良事件包括鼻咽炎、头痛、恶心、呕吐、发热、咳嗽、支气管炎、腹痛、关节痛、四肢疼痛和乏力等［10，13，15］。来自5项临床随机对照试验的安全性合并数据显示，维多珠单抗与严重不良反应事件（RR：1.21；95%CI：1.00～1.46）、严重感染（RR：1.17；95%CI：0.51～2.69），以及包括进行性多灶性白质脑病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）、死亡、肿瘤在内的其他不良事件的发生无明显相关性［28］。

维多珠单抗治疗期间的机会性感染风险较低［29］，仅不到1%的患者因为严重感染停用维多珠单抗治疗［27］。UC患者对维多珠单抗治疗耐受性良好，严重不良事件和严重感染发生比例为4%～6%［11］。Amiot等［16］研究显示维多珠单抗治疗的不良事件发生率为31.6%，其中严重不良事件发生率为8.2%，被迫停药的发生率为5.1%，常见的不良反应是头痛和感觉异常；感染事件发生率为12.6%，主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染（Upper respiratory tract infections，URTI）以及包含艰难梭菌感染在内的胃肠道感染。

呼吸道感染是维多珠单抗治疗过程中的常见感染之一。Feagan等［30］合并分析了2项维多珠单抗的Ⅲ期临床随机对照试验（GEMINI 1/2）和1项长期安全性研究近6 500例患者在随访年限内的研究数据，通过Cox比例风险模型评估患者上呼吸道感染和下呼吸道感染的发生率［暴露调整发病率每100个患者随访年：即（发生暴露事件的患者人数/随访年限内患者总暴露时间）×100）］，并根据变量进行校正，研究共分析了1 731例IBD患者数据，结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受维多珠单抗治疗的患者上呼吸道感染的发生率与安慰剂治疗组差异无统计学意义（38.7vs.33.0每100个患者随访年，HR=1.12，95%CI：0.83～1.51；P=0.463）；维多珠单抗治疗组患者下呼吸道感染（包括肺炎）的发生率与安慰剂组也相似（7.7vs.8.5每100个患者随访年，HR=0.85，95%CI：0.48～1.52；P=0.585）；结果表明，与安慰剂组相比，使用维多珠单抗治疗不会增加IBD患者呼吸道感染的发生率。

PML是那他珠单抗治疗IBD过程中的一个潜在安全隐患，那他珠单抗对T淋巴细胞的系统性抑制作用会导致机体免疫监测功能下降，对于中枢神经系统受过John Cunningham（JC）病毒感染的患者而言，使用那他珠单抗治疗会使潜伏于中枢神经系统的JC病毒再度活化，增加患PML的风险［31］。由于维多珠单抗具有肠道选择性，目前尚少见研究报道发生PML的病例［32］。总之，维多珠单抗治疗IBD的安全性、耐受性良好，不良反应发生率较低，因而能为临床医生和患者提供一个新的治疗选择。

4 小结与展望

生物制剂失效是目前临床实践中遇到的一个重要问题。有研究报道使用抗TNF药物的CD患者中，近40%的患者会发生药物失效（无应答）［33］。造成抗TNF药物失效的最常见原因是药物浓度过低和（或）出现免疫原性（即产生耐药抗体）。尽管维多珠单抗是全人源化单克隆抗体，但患者在使用过程中也可能对药物产生免疫原性，或者由于患者机体药物清除能力变化，导致药物浓度低于治疗浓度，影响药物的持续疗效，因此，临床医生需要通过对治疗药物进行监测来确定维多珠单抗能够维持长期药物应答的最佳浓度［34］，及时进行治疗方案调整。起效较慢可能是维多珠单抗的一个潜在的弱点，而且对于抗TNF药物治疗失败的患者而言，似乎疗效有所降低，但这是所有生物制剂都存在的趋势［17］。

作为一种相对较新的药物，维多珠单抗目前主要用于抗TNF生物制剂失效的IBD患者。其在IBD治疗方面显示出了相对优良的安全性和疗效。未来仍然需要开展更多关于α4β7整合素及相关药物治疗IBD的基础及临床研究，评估该类药物在不同患者间的成本效益，以便更好地应用于临床实践，为临床医生和患者提供新的治疗选择。