糖尿病类药物联合用药的临床研究进展

张 辉，张琳美

(天津市南开区中医医院，天津 300102)

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或受损导致的代谢性疾病，表现为高血糖，如不能得到有效控制，会导致眼、肾、心脏、血管等组织损害和功能障碍。我国已经进入老龄化社会，糖尿病的发病率也越来越高。糖尿病主要分为1型与2型，1型糖尿病发病比较突然，很多患者都具有酮症酸中毒症状，必须使用胰岛素进行治疗。2型糖尿病(T2DM)的发病人群主要为肥胖人群和中老年人群，早期无任何症状，可以使用口服降糖药或者胰岛素进行治疗[1-4]。当单一抗糖尿病药物治疗血糖控制不佳时，常需2种或2种以上抗糖尿病药物联合应用，以取得相加或协同作用，联合用药已经成为一种趋势[5]。本文综述近年来国内糖尿病类药物联合用药的临床研究进展，为临床提供参考。

1 口服降糖药与胰岛素联合应用

根据作用机理，糖尿病类药物主要分为胰岛素及其类似物、口服降糖药与中成药，口服降糖药可以分为磺酰脲类、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物、苯茴酸类衍生物、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂和SGLT-2抑制剂等[6]，通过不同的作用机制达到降糖的目的。其中，胰岛素及其类似物作为最有效的降糖药，被广泛应用于临床。对于1型糖尿病患者只能使用胰岛素进行治疗，此外还有约30%～40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素[7]。糖尿病类药物联合用药最常用的方式是口服降糖药联合胰岛素治疗糖尿病。

1.1α-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素联合应用 α-葡萄糖苷酶抑制剂是比较常用的口服降糖药，代表药品有阿卡波糖。该类药主要是通过抑制多糖类转变为单糖，导致糖的吸收减缓，从而达到降糖的目的。由于该类药物降糖作用比较弱，所以会联合其他降糖药物使用，或单独用于以餐后血糖高为主要表现的轻症患者。需要注意胃肠疾病患者不宜服用。李革[8]采用阿卡波糖片联合甘精胰岛素治疗继发性磺脲类药物失效的 2 型糖尿病效果显著，不仅有利于改善患者血糖指标，且较少发生药物不良反应。李晓伟[9]将2 型糖尿病患者随机分为两组，观察组甘精胰岛素阿卡波糖联合用药，对照组甘精胰岛素单独用药，结果表明联合用药疗效显著，能有效控制血糖，减少低血糖发生。刘婧[10]发现阿卡波糖片甘精胰岛素联合治疗老年糖尿病，能够有效地控制患者的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc) 以及体质量指数，患者满意度较高。杨华等[11-13]观察甘精胰岛素注射液联合阿卡波糖片治疗磺脲类继发性失效的2 型糖尿病患者的临床疗效，经过治疗患者不良反应发生率显著降低。张国华[14]同时使用格列美脲片、甘精胰岛素、阿卡波糖片3种药物治疗磺脲类药物治疗失效糖尿病，对照组患者注射甘精胰岛素同时口服格列美脲片，研究组在此基础上口服阿卡波糖片，结果3种药物联合用药疗效更好。继发性磺脲类药物失效的发病率越来越高，其机制尚不明确，但是α-葡萄糖苷酶抑制剂联合胰岛素治疗不仅可以提高降糖效果，而且可以延长降糖疗效。

1.2二甲双胍与胰岛素联合应用 二甲双胍作为2 型糖尿病的一线用药，特别适用于肥胖型2型糖尿病，单用饮食治疗效果不满意者；其次，2型糖尿病单用磺脲类药物效果不好的情况，也可以使用二甲双胍；1型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用二甲双胍可减少胰岛素剂量；此外，2型糖尿病继发性失效改用胰岛素治疗时，可加用二甲双胍，能减少胰岛素用量。临床上二甲双胍胰岛素联合应用，不仅可减少胰岛素使用剂量，而且降低了低血糖风险，同时减少T2DM体重增加[15]。黄宝君[16]治疗小儿糖尿病，对照组只予以胰岛素治疗，联合用药组在胰岛素基础上，增加二甲双胍治疗，联合用药组患者的各项指标改善显著。刘伟国[17]采用盐酸二甲双胍肠溶胶囊甘精胰岛素联合治疗2 型糖尿病，临床总有效率为91.67%，远远高于对照组的77.08%。董瑾等[18]应用二甲双胍联合胰岛素治疗儿童 T1DM，在血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖发生次数、空腹血糖水平、住院时间方面均优于单独使用胰岛素，同时肝肾功能两组没有差异。梁义丽[19]使用门冬胰岛素 30 联合二甲双胍治疗初诊老年 2 型糖尿病，不良反应发生率为2.22%，远远低于单独使用门冬胰岛素 30，同时能够控制血糖水平。刘江等[20]观察甘精胰岛素联合二甲双胍与门冬胰岛素30治疗2型糖尿病的效果，发现两种方式疗效相近，但是甘精胰岛素联合二甲双胍不良反应发生率较低。

1.3磺酰脲类促泌剂胰岛素联合应用 磺脲类药物的作用机制是刺激胰岛素的分泌，所以适用于具有一定胰岛功能的患者。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者使用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降。临床使用的磺脲类药物较多，主要为格列类药物，如格列美脲、格列本脲等。李法宁等[21]发现罗格列酮和格列美脲分别联合甘精胰岛素治疗治疗初诊2型糖尿病效果接近，但格列美脲口服可有效减少体质量增加量，降低低血糖发生风险，更具临床应用价值。刘小红[22]采用格列本脲片联合长效胰岛素治疗2型糖尿病，不仅安全，而且血糖也得到有效调节。薛燕胡[23]联用甘精胰岛素与格列吡嗪治疗 2 型糖尿病，发现联用组患者全血 HbA1c 的水平、FPG 的水平、2 hPG 的水平及低血糖的发生率均低于单用组患者。张丽娜等[24]采用地特胰岛素联合格列齐特缓释片治疗 2 型糖尿病，联合组与对照组在C 肽检测结果与肝肾功能指标方面没有显著差异，在低血糖反应方面联合组要优于对照组。

1.4DPP-4酶抑制剂胰岛素联合应用 DPP-4抑制剂即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，该类药物的作用机制为通过抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重[25]。目前上市的药物主要为列汀类，如西格列汀、吉格列汀和替格列汀等。张申[26]采用门冬胰岛素联合沙格列汀治疗初诊2型糖尿病，治疗后观察组GA、2Hpg低于对照组，餐后2 hC肽高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明联合治疗有助于提升患者胰岛素敏感性与胰岛β细胞功能。付丽丽[27]采用西格列汀加胰岛素治疗老年2型糖尿病，对照组患者使用胰岛素二甲双胍联合治疗，研究组为胰岛素西格列汀联合治疗，结果研究组治疗后 2hPG、HbAlc、胰岛素用量、不良反应发生率都优于对照组。吴沛锵等[28]评价维格列汀联合胰岛素治疗 2 型糖尿病的临床效果，发现该联合用药方式血糖控制显著，胰岛素用量减少。李静等[29]探讨阿格列汀联合甘精胰岛素治疗T2DM的效果，联合用药组总有效率(88.5% ) 显著高于胰岛素组(64.6%)，能有效改善患者胰岛功能与氧化应激状态，降低肌体炎性水平与血糖值。王雪梅等[30]观察利格列汀联合甘精胰岛素治疗新诊断 T2DM 患者的疗效，结果联合用药可有效降低血糖及 HbAlc 水平。

1.5SGLT-2 抑制剂胰岛素联合应用 SGLT-2抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。该类药物不仅可以保护胰岛 β细胞功能，而且可有效减轻体重，同时还有益于控制血压。张岩等[31]评价门冬胰岛素联合治疗达格列净2型糖尿病的治疗效果，结果表明联合用药疗效优于单独使用胰岛素，不仅可平稳控制血糖，且患者体重降低。周飞等[32]选择60例2型糖尿病患者，随机采用胰岛素(对照组)和联合使用达格列净胰岛素(联合组)，比较治疗前后体质量指数(BMI)、血压、血糖、糖化血红蛋白和血脂变化，达格列净联合胰岛素治疗效果明显优于单用胰岛素治疗。

2 口服降糖药之间联合应用

口服降糖药的联合应用在糖尿病的临床治疗中较为普遍，主要是双胍类联合其他口服降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂联合其他口服降糖药。王艳等[33-35]采用二甲双胍联合DPP-4抑制剂治疗2 型糖尿病取得了很好的疗效，有效改善了患者的异常指标，降低了副作用。利拉鲁肽为GLP-1受体激动剂，范世宏等[36]使用二甲双胍利拉鲁肽联合治疗初诊肥胖 2 型糖尿病，优势显著，有利于改善 BMI，同时患者的体重得到控制，空腹血糖降低。α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖临床上可以与二甲双胍、胰岛素促泌剂、DPP-4抑制剂、GLP-l受体激动剂和SGLT-2 抑制剂协同控制血糖，同时能降低低血糖发生的风险[37-40]。王婷等[41]考查阿卡波糖与二甲双胍治疗糖尿病前期的效果，评估患者总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及血糖值变化，结果表明联合用药可有效改善血糖及血脂水平。廖国杭等[42]对糖尿病患者采用格列美脲联用二甲双胍、阿卡波糖治疗的效果进行分析，结果患者的 FPG、2 h PG、HbA1c 改善效果显著。敬仁芝等[43]将86例2型糖尿病老年患者作为研究对象，观察磷酸西格列汀联合阿卡波糖对老年2型糖尿病患者血糖、血脂及葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的影响，发现联合用药能有效控制患者的血糖和血脂水平、改善胰岛B细胞的功能、提高血清GLUT4水平。吴婷婷等[44]探究胰高血糖素样肽-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗肥胖2型糖尿病的临床效果及其对糖脂代谢、炎性因子、miR126水平的影响，结果表明GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖可有效调节肥胖T2DM患者的血糖及血脂水平，能显著下调血清炎症因子，促进miR126的表达，并有效提高临床疗效。

3 口服降糖药与中成药联合应用

在糖尿病治疗领域中成药也发挥了重要的作用，可根据阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚等不同的症候改善糖尿病患者症状。中成药不能单独用于糖尿病的治疗，但是可以和多种口服降糖药联合应用。经典名方六味地黄丸具有滋阴补肾的功效，临床六味地黄丸联合二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病，可使血糖降低，血脂水平得到改善，优于单独用药[45]。桑枝颗粒具有养阴生津、活血通络的功效，2 型糖尿病通过桑枝颗粒联合达格列净片治疗，临床有效率达到97.87%，特别有利于改善胰岛素抵抗及提高胰岛素敏感性[46]。袁园[47]考察参芪降糖颗粒联合格列喹酮片治疗2型糖尿病的疗效及不良反应，将64例研究对象随机的分为两组，给予对照组患者单独使用格列喹酮片，研究组使用参芪降糖颗粒联合格列喹酮片对研究组患者进行治疗，结果表明，参芪降糖颗粒联合格列喹酮片治疗效果要更加显著和安全。

综上所述，糖尿病联合用药已广泛应用于临床，同时也应遵守治疗原则，①联合用药只限于“非同类药物”之间联用，同类药物不得联用；②杜绝不合理的联合用药；③注意药物的相互作用，适时地进行用药方案的调整。随着我国逐步进入老龄化社会，糖尿病患者逐年增加，发挥好联合用药的作用非常重要，不仅能够提高药物的疗效，而且有助于降低不良反应的发生，从而进一步提高糖尿病患者的治疗水平和生活质量。