1例疑似盘龙七片药物性肝损害患者病例分析

葛振华，房德敏，李 陆

(天津市天津医院，天津 300211)

药物性肝损害(DILI)是一种由药物或其代谢产物引起的肝功能异常，包括肝脏的过敏反应或肝细胞损害。临床表现多样，包括黄疸、乏力、恶心、呕吐、厌食等，并伴有转氨酶和胆红素升高[1]。该病的发病人群广泛，既可以是健康人群，也可以是既往已经患有肝病的人群。病情较轻者可在停药数周至数月内恢复，重者可能发生暴发性肝功能衰竭，常出现病死。本文从1例药物性肝损害患者病历出发，分析导致药物性肝损害的原因及治疗方法。

1 病史摘要

患者女性，57岁，既往体健，否认食物药物过敏史。该患者主因右桡骨远端粉碎性骨折于2016年11月18日就诊于本院急诊，手法复位后医师给予3 d的口服药物：草木犀流浸液片(日本生晃荣养药品株式会社，批号ST-E106)800 mg/次，q 8 h；洛芬待因片(国药集团工业股份有限公司北京顺义分公司，批号20160705)1片/次，q 8 h；骨肽片(安微宏业药业有限公司，批号160702)40 mg/次，q 8 h ；治伤胶囊(杭州朱养心药业有限公司，批号160606)1.5 g/次，bid；仙灵骨葆胶囊(贵州同济堂制药有限公司，批号1511043)1.5 g/次，bid。3 d后，该患者于门诊复位室复查，医师开具14 d口服药医嘱：盘龙七片(陕西盘龙药业集团股份有限公司，批号20161002)1.2 g/次，tid。再次复查时，出现皮肤黄染等症状，医师建议患者停药并检查肝功能。2016年12月18日患者出现血尿，于本市某三级医院检查肝肾功能，ALT 294 U/L↑，ALP 354 U/L↑，m-AST 28 U/L↑，肾功能无明显异常。2016年12月26日复查，ALT 45 U/L↑，ALP 380 U/L↑，m-AST 13 U/L，以药物性肝损害收入院，给予还原型谷胱甘肽等对症治疗，2017年1月6日康复出院。

2 分析讨论

该患者整个治疗过程的医嘱从药物适应症的品种选择、用药剂量和疗程均合理。治疗过程共用药物6种：草木犀流浸液片、洛芬待因片、骨肽片、治伤胶囊、仙灵骨葆胶囊和盘龙七片。6种药物中疑似引起该患者不良反应(ADR)的品种为：洛芬待因片、仙灵骨葆胶囊和盘龙七片，其余均为消肿或补益类中成药，几乎不会出现肝损害。

洛芬待因片为镇痛药的复合制剂，每片含有200 mg布洛芬和12.5 mg可待因。布洛芬属于非甾体抗炎药(NSAIDs)。众所周知，NSAIDs除了常见胃肠道不良反应外，还可能导致暴发性肝衰竭、急性肾衰竭等。一学者整理CNKI中1996—2012年间有关布洛芬的不良反应病例，发现服药1～3 d出现ADR的病例占28.18%，服药超过3 d出现ADR的病例占22.73%[2]。该患者洛芬待因的医嘱仅为3 d，与复查出现黄染症状的时间存在一定间隔，排除该患者的药物性肝损害由洛芬待因导致的可能。

仙灵骨葆是一类滋养补肾、接骨健骨的中成药，临床常用于骨折后的患者。近年来发现服用仙灵骨葆的患者有出现肝损害的情况。据统计，2004 年1月1日—2016年7月21日国家药品不良反应监测数据库共收到仙灵骨葆口服制剂不良反应报告2 665例，其中严重报告81例(3.1%)。仙灵骨葆口服制剂导致肝损伤的临床表现包括乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等，并伴有谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素等升高，严重者可出现肝衰竭，长期连续用药、老年患者用药等可能会增加这种风险。CFDA在2016年12月8日发布消息“提醒公众注意仙灵骨葆口服制剂引起的肝损伤风险”。

目前为止，仙灵骨葆导致肝功能损伤的机制尚不清楚，有文献报道，可能与仙灵骨葆中的主药淫羊藿有关。淫羊藿有雄激素样作用，可干扰肝细胞的正常代谢，引起肝内毛细胆管的胆汁淤积而出现黄疸及肝功能异常[3]。近年也有文献报道服用中药材淫羊藿后出现肝损害的病例[4]。该患者第一次肝功能检查ALT 294 U/L，ALP 354 U/L，属于淤胆型药物性肝损伤，符合淫羊藿代谢对肝脏的影响。但仙灵骨葆胶囊的医嘱同样只有3 d，与发生肝损伤的日期存在时间间隔，相关性明显变小。

最后一个可疑药物是盘龙七片。盘龙七片也是中成药，该药配方中只有川乌和草乌毒性最大，且为未炮制品入药。生草乌有大毒，有抗炎、止痛的功效。川乌、草乌中主要成分为脂溶性乌头碱，但乌头碱最明显的不良反应是对心脏及神经系统的毒性，比如诱导心肌细胞凋亡，对神经系统造成损伤，使人产生麻木、视物不清等症状。还未出现盘龙七片或乌头类药物对肝脏系统产生不良反应的报道，但在一些草乌中毒身亡的尸体中发现存在肝细胞变性的情况，也不能排除草乌会引起肝损害的可能[5，6]。该患者盘龙七片的医嘱为14 d，复查时已出现黄染等肝细胞损伤的表现，12月18日出现血尿后至医院检查，乌头类药物会对肾脏造成损伤，血尿可能与其有关。当日的肝功能检查ALT 294 U/L，ALT是肝脏损伤最为敏感的指标，停药后12月26日复查肝功能ALT降至45 U/L。从用药时机、停药时间和肝功能变化分析，该患者药物性肝损害与盘龙七片关系更大。

3 小结

药物性肝损害一般分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。急性重症DILI 的临床分型中以肝细胞型最多，且多在4周内发病，胆汁淤积型和混合型所占比例较少，胆汁淤积型多在3～8周内发病，混合型呈散发现象[7]。该病首先要排除病毒性或酒精性肝病，通过用药史和肝功能损伤相关的实验室检查确诊后停用有关药物，卧床休息，并给予高营养类饮食，通过保肝治疗，总有效率高达97.6%[8]。

敏感体质、空腹服药或饮酒后服药等情况均有可能引起药物性肝损害，由于该患者骨折治疗前肝功能实验室检查不详，实际服用药物情况未知，本文仅对医师开具处方和患者服药后出现的不良反应进行分析，认为盘龙七片与该患者的药物性肝损害可能存在一定的相关性，具体情况有待进一步研究。此例患者药物性肝损害情况的出现表明，药师通过认真分析患者的药历和药物ADR，可为临床提供合理的用药方案，从而在最大程度上保证患者的用药安全。