神经酸的来源与功能研究进展

玛依乐·艾海提，侯 晨，孟永宏，李建科

(陕西师范大学 食品工程与营养科学学院，西安 710119)

神经酸，学名为顺-15-二十四碳烯酸(cis-15-tetracosenic acid)，又称为鲨油酸(Selacholeic acid)，是一种长链单不饱和脂肪酸，因最初在哺乳动物大脑白质中被发现，故命名为神经酸。神经酸在大脑和神经组织中含量较高，是组成神经细胞膜的重要成分[1]。神经酸对神经细胞增殖和分化以及大脑发育等具有重要作用，其通过调节神经递质的含量，加快神经细胞间的信息传递，促进神经细胞的再生和接触抑制，从而改善大脑的功能，增强记忆力[2]。神经酸被公认为是人体神经细胞和神经纤维上不可缺少的，是神经细胞生长发育和维持正常生命活动的必需品[3]；神经酸能提高神经细胞的活跃性，从而推迟大脑的老化[4-5]。研究指出，大脑中神经酸含量不足会导致大脑损伤，甚至会影响记忆力，导致老年痴呆症、中风后遗症等脑疾病[6]。本文主要从神经酸的来源、近年来的功能研究以及应用前景等方面进行综述，为神经酸产品开发提供参考。

1 神经酸的来源

1.1 动植物体来源

1925年Klenk[7]初次从人和牛脑中分离出分子式为C24H46O2的长链单不饱和脂肪酸。1926年Tsujimoto[8]研究发现鲨鱼脑中富含神经酸并从鲨鱼油中首次提取顺式结构的神经酸，故称为鲨油酸。由于自然环境中鲨鱼的资源稀罕，并且鲨鱼是国际性保护动物，为此神经酸的动物来源受到限制。自从植物体中发现神经酸以来，多种富含神经酸的植物被发现。1981年欧乞鋮[9]从主要分布于广西和云南的木本植物蒜头果种仁油中分析鉴定出占总脂肪酸67%的神经酸(cis-tetracos-15-enoic)；马柏林等[10]发现31种含有神经酸的植物，这31种植物分别属于11个科16个属。王性炎等[11]研究发现，盾叶木(M.adenantha)和蒜头果(M.oleifera)等木本植物的种子油中神经酸含量均大于55%。据文献报道，元宝枫种子的含油量超过45%，其油脂中神经酸含量高达5.52%[12-13]，是我国提取神经酸的重要资源之一。史宣明等[14]以元宝枫油为实验材料从中提取了47%左右的神经酸，同时得到了优质的生物柴油。文冠果也是一种重要的神经酸植物资源，其种子油中神经酸含量占1.5%～3.0%[15]。除了木本植物之外，草本植物遏蓝菜果实中含有3.66%左右的神经酸[10]，并且其繁殖速度快、易管理、操作简单，具有很好的提取神经酸的潜力。总而言之，从植物体内提取神经酸的发展前景非常好，这为今后获取神经酸的新途径提供了研究方向和思路。

1.2 生物来源

在自然界中许多真菌具有合成长链单不饱和脂肪酸的能力。Wassef等[16]研究发现，一种植物病原丝状真菌M.phaseolina能生产占细胞总脂肪酸含量16.1%～48.8%的神经酸。Jantzen等[17]对不同Francisellatularensis菌株的脂质分析结果表明，该物种具有产大量长链单不饱和脂肪酸(C20～C26)的能力(其中神经酸占11.2%～19.3%)。Umemoto等[18]从日本神奈川地区采集的土壤中分离鉴定出一株丝状真菌RD000969，该菌株神经酸的积累率为占细胞总脂肪酸的6.94%。但是这些菌株对人和动物具有高致病性，因此不适合生产神经酸。

随着代谢工程和合成生物学的迅速发展，在微生物中异源性生物合成长链单不饱和脂肪酸成为一种很有前途的选择。研究发现，神经酸在植物和酵母中是通过合成酶(KCS)基因的异源性表达而合成，因而在少数植物中去饱和酶也可以催化长链饱和脂肪酸形成神经酸[19]。Taylor等[20]研究发现，KCS基因在酵母菌S.cerevisiae中过表达导致神经酸的生物合成，但其他正常酵母细胞中不存在这种现象。目前，利用微生物发酵或从藻类获取天然神经酸已成为一种新的发展趋势。乔建文[21]利用基因工程技术对解脂耶罗维亚酵母(Yarrowialipolytica)代谢途径进行改造得到了产神经酸的解脂耶罗维亚酵母工程菌株。Nichols等[22]提出在海冰硅藻Nitzschiacylindrus中产长链单不饱和脂肪酸(神经酸)的报道。Saadaoui等[23]从阿拉伯湾地区分离出了一种名为Nannochlorissp. 菌株 QUCCCM31，该菌株的生活环境盐度范围较广、温度45℃左右，神经酸含量占总脂肪酸的9.97%，占细胞干重的21.87%。Yuan等[24]从中国东部的一个淡水池塘中分离鉴定出新的菌株Mychonastesafer，并利用GC-MS 对该菌株的脂质和脂肪酸含量进行分析，结果发现该菌株产脂量占细胞干重的53.9%，其中神经酸含量占总脂肪酸含量的3%，利用该菌株生产神经酸的最大优势在于该菌株的芥酸含量很低，神经酸和芥酸的比例高达13.4，总脂中亚麻酸含量大于10%，其在生物医学方面有潜在的应用价值。

1.3 化学合成来源

目前从各种果仁油(如元宝枫、蒜头果及盾叶木等)中分离提纯的神经酸含量约为85%，不能满足市场对神经酸的需求，而且含有神经酸的天然资源非常有限。因此，化学合成途径可以弥补这方面的短缺。Hale等[25]提出以9-二十二烯醇和丙酸酯为原料合成神经酸的路线，但是其合成产物大部分是反-15-二十四碳烯酸，顺-15-二十四碳烯酸的含量很少。Bounds等以油酸与辛二酸酯为原料合成神经酸[2]。熊正根等[26]在Hale等提出的神经酸合成路线基础上对神经酸的化学合成路线进行了优化，虽然神经酸的产率提高到85.5%，但此文未见关于合成产物顺、反式结构的具体数据。为了选择性合成顺-二十四碳烯酸，刘琳等[27]对熊正根等提出的合成路线再进一步进行改进，将合成路线中的溴化物与乙酰乙酸乙酯经过水解反应后成功地得到了所占比例90%以上的顺-二十四碳烯酸(神经酸)。雷泽等[28]发明了一种合成神经酸的新方法，该方法是以顺-13-二十二碳烯酸甲酯为原料，经过还原(硼氢化钠)、氯化(三氯化磷)、缩合(丙二酸二乙酯)和微波脱羧等一系列途径最后制得95%以上顺式结构的神经酸。

2 神经酸的功能

2.1 对脑组织的作用

众所周知，神经系统是人体最重要的调控系统之一。目前，因神经系统紊乱和神经细胞退化而引起的退行性脑疾病，如老年痴呆症等已成为一类世界性疾病，神经酸作为大脑细胞生长发育所必需的“高级营养素”，是修复神经细胞和神经纤维的双效神奇物质[2]。1990年在日本东京首次召开的国际讨论会上，英国脑营养研究所专家Sinclair指出，在人类大脑发育过程中，肯定需要神经酸[29]。Babin等[30]给孕妇补充富含神经酸牛奶的生理学实验表明，富含神经酸的牛奶对胎儿大脑发育具有显著的促进作用。Cook等[31]在研究富含神经酸和芥酸的月莲子(Lunaria)油对小鼠红细胞、肝脏和脑中脂肪酸组成的影响时发现，饮食中长链单不饱和脂肪酸(C22∶1n-9和C24∶1n-9)通过母体影响小鼠大脑，从而改变脑鞘磷脂的脂肪酸组成；同时指出，脑细胞髓鞘磷脂中的神经酸可能主要是由短链脂肪酸前体的少突胶质细胞的长链延伸而形成的。韩峰等[32]通过动物实验和人体实验发现，神经酸在增强脑神经细胞间的信息传递和交流，以及提高人体记忆能力等方面有显著作用。王建民等[33]在婴儿奶粉中添加一定量的神经酸进行功能性动物实验，结果表明，添加神经酸的奶粉有利于促进婴儿的大脑发育，增强智力水平。Amminger等[34]研究发现，患有精神病的人红细胞膜中神经酸含量明显降低，而其他脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)或花生四烯酸(AA)没有显著差异。除此之外，已有研究报道体内神经酸水平对诸多神经紊乱疾病具有预防和治疗作用，如多发性硬化症[35]、肾上腺脑白质营养不良[36]、Zellweger综合征[37]等。Carroll等研究发现，神经酸与芥酸对以肾上腺胆甾酸而引起的疾病都有同样的治疗效果[2]。

2.2 对中枢神经系统疾病的作用

神经酸对认知功能障碍、老年痴呆症、抑郁症和帕金森症等中枢神经系统疾病具有很大的改善作用[2]。Mielke等[38]通过测定25名正常人(NC)、17名轻度认知障碍患者(MCI)和21名早期老年痴呆症患者在一年前后的血浆中神经酰胺与认知功能和海马体积之间的联系，发现MCI患者血浆神经酰胺发生改变，作者预测这可能与MCI患者的记忆损失和右侧海马体积损失有关，最后指出血浆神经酰胺可能是老年痴呆症的早期指标。郑辉等[39]在研究神经酸对帕金森病模型小鼠运动障碍的缓解作用时发现，神经酸能有效改善帕金森病模型小鼠的运动障碍症状。抑郁症是由于5-羟色胺类神经递质摄取机制出问题而导致神经信息异常传递，整个系统无法正常运行的精神疾病[2]。神经酸通过营养激活神经细胞，促进受损脑细胞的修复，疏通神经信息传递的通路，从而消除引起抑郁的物质因素使机体恢复正常的精神状态。苏爱梅等[40]研究了盐酸多奈哌齐片联合神经酸治疗脑白质疏松症伴认知障碍的临床疗效，结果发现盐酸多奈哌齐片联合神经酸治疗对认知功能障碍患者有改善作用。Kageyama等[41]对9例重度抑郁症(MDD)患者、6例双相情感障碍(BD)患者、17例精神分裂症(SZ)患者及19例健康对照者(第一组)进行综合代谢分析，对45例中度抑郁障碍患者、71例双相情感障碍患者、115例精神分裂症患者和90例正常人(第二组)验证了精神药物对神经酸的作用，结果发现在第一组中MDD患者血浆神经酸水平((0.62±0.20)μmol/L)明显高于对照组((0.29±0.053)μmol/L，P=0.005)和BD患者((0.35±0.17)μmol/L，P=0.049)，第二组验证实验与第一组的结果相似。最后得出结论，血浆中神经酸是一种诊断重度抑郁障碍的生物标志物。Vozella等[42]对小鼠海马内神经酸鞘磷脂随年龄和性别的依赖性变化研究发现，21月龄雄性和雌性小鼠体内均观察到含有神经酸的鞘磷脂随年龄的增长而增加，同时21月龄雌性小鼠神经酸合成酶SCD1和SCD2的转录增强。

2.3 对心脑血管疾病的作用

神经酸作为一种降低血脂的天然物质，还能有效降低心脑血管疾病的发生。英国Stirling大学三位学者在研究神经酸对心血管疾病的作用时发现，神经酸作为一种脂肪酸，对人体必需脂肪酸的正常代谢具有一定的促进作用，如迅速降低血液中的脂蛋白含量，促进胰岛β细胞的功能，预防糖尿病等一系列的协同作用[2]。Oda等[43]通过测定31位男性(41～78岁)和11位女性(54～77岁)的血压、空腹血清总胆固醇和总脂肪酸组成等因素后发现，神经酸对肥胖相关的代谢紊乱疾病具有预防功能。蔡晓琴等[44]研究神经酸与急性缺血性脑卒中的发病关系，发现较高的神经酸水平可以降低急性缺血性脑卒中发生的风险，并且随着血浆神经酸含量升高，急性缺血性脑卒中的发病风险逐步降低。Yamazaki等[45]对40岁以上健康的日本男性血脂中神经酸比例与血清纤溶酶水平及代谢综合征之间的关系进行调查，结果发现，与正常人相比，代谢综合征患者的特异性饱和与不饱和脂肪酸山嵛酸(C22∶0)、木蜡酸(C24∶0)和神经酸(C24∶1)等比例显著降低，并且这些长链脂肪酸与血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及血清纤溶酶呈正相关，与血清甘油三酯(TG)和小密度低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)呈负相关，最后指出血脂中的神经酸含量可能反映了老年病中所见的过氧化物酶体功能障碍和内质网应激增强。

2.4 对增强免疫及防止艾滋病的作用

王熙才等[46]研究了富含神经酸的艾舍尔软胶囊(元宝枫油经过特殊加工研制成的保健品)对小鼠免疫系统的影响及增强免疫力的作用，结果发现，艾舍尔软胶囊对小鼠脾淋巴细胞的增殖、生成抗体细胞数和血清溶血素水平的提高以及小鼠NK细胞活性等方面都有促进作用。Kasai等[47]研究发现，神经酸对艾滋病逆转录酶有很强的抑制作用，神经酸可以剂量依赖性地对HIV-RT的非竞争性抑制剂起作用，这一研究成果为寻找抗艾滋病的有效药物开辟了一条新的途径。

3 结束语

国家卫生计生委已经将元宝枫油列为富含神经酸的新资源食品。由于婴幼儿奶粉中神经酸水平不如母乳，因此婴幼儿母乳化配方奶粉中加入神经酸已成为学术界必要的研究课题之一。加拿大、美国及澳大利亚等国家正在销售含有神经酸的食用油、脂肪和乳制品、固体饮料、方便食品以及膳食补充剂等食品。随着人们对脑神经与脑健康的日益重视，神经酸等功能脂质的应用前景广阔。从植物油中发掘神经酸是一条可持续发展的最优之路，无论是含神经酸植物的种植还是神经酸产品的研究开发，都将给企业带来较大的效益。