甲亢合并严重肝损的治疗策略分析

张 颖 朱惠敏 吴 嘉

深圳市第三人民医院内分泌科，广东深圳 518000

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是内分泌科常见疾病，可累及全身多个器官[1]。甲亢合并严重肝功能损害，因病因复杂治疗较为棘手，患者病情进展迅速，常常危及生命。寻找一种科学有效且不损害患者肝脏功能的治疗方法，是内分泌医生密切关注的问题。本次研究选择2003年6月～2017年6月，我院收治的甲亢合并严重肝功能损害的47例患者，采用回顾性分析法整理相关临床资料并进行分析，以探讨甲亢合并严重肝损的治疗方案，为临床提供帮助。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象：回顾性分析2003年6月～2017年6月来我院住院及随访的甲亢合并严重肝损的患者共47例。纳入标准：甲亢诊断标准符合2007年中国甲状腺疾病诊疗指南[2]，严重肝损包括：慢性乙型病毒性肝炎（重度）、肝衰竭，诊断标准符合慢乙肝防治指南及肝衰竭防治指南[3]。排除标准：梗阻性黄疸、肝癌。其中肝衰竭患者：未抗甲状腺治疗组男6例，女4例；年龄17～64岁，平均年龄（47.51±4.62）岁，病程2～3年，平均病程（2.13±1.04）年，既往甲亢病史5例，曾使用抗甲状腺药物2例；抗甲状腺药物治疗组男7例，女4例；年龄32～65岁，平均年龄（46.63±5.21）岁，病程2～4年，平均病程（2.24±1.35）年，既往甲亢病史4例，曾使用抗甲状腺药物4例；碘131治疗组男4例，女2例，年龄37～67，平均年龄（48.11±5.74）岁；病程2～3年，平均病程（2.31±1.07）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲状腺药物1例。三组患者一般临床资料差异比较无统计学意义（P＞0.05），有可比性。慢乙肝重度患者：未抗甲状腺治疗组男4例，女2例，年龄24～60岁，平均年龄（42.37±4.55）岁，病程1～ 8年，平均病程（4.11±0.57）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲状腺药物2例；抗甲状腺药物治疗组男7例，女5例，年龄27～59岁，平均年龄（40.64±3.52）岁，病程 2～7年，平均病程（3.95±0.49）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲状腺药物3例；碘131治疗治疗组男1例，女1例；年龄26～58岁，平均年龄（41.36±3.41）岁；病程1～7年，平均病程（3.99±0.61）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲状腺药物1例，入院时慢乙肝重度组及肝衰竭组患者间年龄，肝功能及甲状腺功能等指标方面的差异无统计学意义（P＞0.05），各组具有可比性。

1.2 方法

肝衰竭患者治疗方法：（1）内科综合治疗：停用导致肝损的药物、抗病毒治疗、防治感染、促肝细胞生长、使用还原型谷胱甘肽（上海复旦复华药业有限公司、国药准字H20052398，药品规格0.6g×6支/盒）、静滴复方甘草酸苷（西安德天药业股份有限公司、国药准字H20066563、药品规格20mL×6支/盒）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正药业股份有限公司、国药准字H201333197、药品规格0.5g×6支/盒）、熊去氧胆酸（常州制药厂有限公司、国药准字H32023735、药品规格50mg×30片/瓶）、门冬氨酸鸟氨酸（杭州民生药业有限公司、国药准字 H33020038、药品规格 10mL×5支 /盒）10mL＋250mL 5%葡萄糖静滴、乳果糖（北京韩美药品有限公司、国药准字H20065730、药品规格100mL：66.7g/瓶）30mL/次、3次/d等护肝、褪黄、防治肝性脑病以及补充新鲜血浆或白蛋白、纠正水电解质等紊乱。（2）血浆置换术：使用日本旭化成医疗公司提供的血浆分离器（型号为Plasma flow op-08w）及日本全自动血液净化系统（型号为PlasautoIQ），在股静脉留置上海景华医疗器械有限公司提供的单针双腔导管，血流量为100mL/min，血浆置换量2000～300mL，置换血浆与废浆流速比为1：1。（3）抗甲状腺药物他巴唑（Merck KGaA、国药准字H20120405、药品规格、10mg×50片）10mg/次，1次/d、丙基硫氧嘧啶（上海旭东海普药业有限公司、国药准字 H31020593、10mL：0.25g×5支 /盒）、碘131治疗、普萘洛尔（常州康普药业有限公司、国药准字H32021276、10mg×100片/瓶）减慢心率、改善症状治疗。

1.3 观察及疗效指标

（1）根据《中药新药临床研究指导原则》[4]评估两组疗效：治疗过程中严密观察患者的症状及体征，治疗前及治疗后3月检测血常规、肝功能、甲状腺功能。好转：临床症状好转，肝功能及甲状腺功能指标较入院前有所下降。无效：临床症状无好转，肝功能及甲状腺功能较治疗前加重或死亡。（2）采用瑞士罗氏公司提供的电化学发光免疫分析系统（型号E170）血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、总胆红素（TB），使用美国贝克曼公司提供的全自动血生化仪（型号OLYMPUS AU2700）测定谷丙转氨酶（ALT）评估患者甲状腺及肝功能。

1.4 统计学分析

采用统计软件SPSS18.0进行分析，计数资料以百分数（%）表示，采用 χ2检验，计量资料以（±s）表示，组内计量资料比较采用配对样本t检验，组间计量资料比较采用独立样本t检验，三种治疗方法结果比较采用采用单因素方差分析（F检验）,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢乙肝重度患者不同治疗措施及临床疗效比较

20例慢乙肝重度患者未抗甲状腺治疗组4例好转，2例无效，抗甲状腺药物治疗组12例全部好转，碘131治疗组2例全部好转，因碘131组病例数太少，未与其他组进行有效率比较。抗甲状腺药物治疗组有效率对比未抗甲状腺治疗组差异比较无统计学意义（P＞0.05），抗甲状腺药物治疗组随访三个月，未出现肝损加重及白细胞减少等抗甲状腺药物副作用。见表1。

表1 慢乙肝重度患者不同治疗措施及临床疗效比较

2.2 肝衰竭患者不同治疗方式及临床疗效比较

肝衰竭患者中未抗甲状腺治疗组10例死亡7例、2例无效，1例好转。抗甲状腺药物治疗组9例好转，2例死亡。碘131组共6例，5例均好转，1例无效。抗甲状腺药物治疗组及碘131组有效率高于未抗甲状腺药物治疗组，差异比较有统计学意义（P＜0.05），出院后随访3月，抗甲状腺药物治疗组未出现肝损加重及白细胞减少等药物副作用。见表2。

表2 肝衰竭患者不同治疗方式及临床疗效比较

2.3 慢乙肝重度患者、肝衰竭患者甲状腺及肝功能比较

慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲状腺药物治疗组及碘131治疗组FT3、ALT、TB较未抗甲状腺治疗组降低，差异比较有统计学意义（P＜0.05），TSH较未抗甲状腺治疗组升高，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表3～4。

表3 慢乙肝重度患者甲状腺及肝功能比较（±s）

表3 慢乙肝重度患者甲状腺及肝功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，与未抗甲状腺治疗比较，#P＜0.05

组别 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后未抗甲状腺治疗 6 18.69±1.61 8.64±0.69* 452.11±54.20 210.5±67.2* 0.004±0.002 0.003±0.001* 52.300±31.60 32.00±17.50*抗甲状腺药物治疗 12 18.85±1.26 5.15±0.61*# 467.20±64.30 25.94±1.51*# 0.007±0.004 1.600±1.520*# 48.20±21.50 19.50±3.15*#碘131治疗 2 18.67±1.31 5.61±0.47*# 474.60±73.50 26.51±1.64*# 0.009±0.005 2.100±1.740*# 54.10±35.60 22.10±3.42*#F 0.035 6.605 0.154 4791.554 2.008 3.622 0.175 7.523 P 0.966 0.008 0.858 0.000 0.165 0.049 ±0.841 ±0.005

表4 肝衰竭患者甲状腺及肝功能比较（±s）

表4 肝衰竭患者甲状腺及肝功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，与未抗甲状腺治疗比较，#P＜0.05

组别 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后未抗甲状腺治疗 10 18.35±1.64 9.16±1.23* 631±416.5 472±215.3* 0.005±0.004 0.008±0.003* 512.3±143.1 436.40±152.30*抗甲状腺药物治疗 11 18.61±1.26 6.15±1.64*# 672±352.1 28.16±2.91*# 0.004±0.003 1.800±1.710*# 490.50±162.10 56.70±34.20*#碘131治疗 6 18.34±1.61 6.51±1.28*# 721±412.7 28.64±2.71*# 0.010±0.060 2.300±2.540*# 532.20±153.10 48.50±29.70*#F 0.103 13.018 0.006 35.693 0.0972 3.850 0.214 49.198 P 0.903 0.000 0.994 0.000 ±0.908 ±0.035 0.809 0.000

3 讨论

甲亢对肝脏可造成损害，原因是多方面的：（1）肝脏相对缺氧。（2）分解代谢亢进，肝糖原消耗、氨基酸和维生素消耗过多。（3）甲状腺对肝脏代谢的影响，如干扰胰岛素样生长因子内平衡等。（4）甲状腺素对胆汁酸代谢的影响。合并病毒性肝炎或药物因素后，肝脏的损伤更加严重[5-7]。

目前治疗甲亢合并肝损时针对甲亢的治疗上主要是在低碘饮食，减慢心率等一般治疗的基础上使用抗甲状腺药物（他巴唑MM、丙基硫氧嘧啶PTU）、碘131治疗、或者仅采用一般治疗[8]。因甲亢合并严重肝损时手术为禁忌症，一般不采用。分歧及治疗的难点主要在于选择何种方式治疗及治疗时机。众所周知，抗甲状腺药物可导致药物性肝损害[9]，PTU由于其免疫介导的肝细胞损伤或变态反应甚至可导致肝衰竭[10]，本研究肝衰竭组中有一例因甲亢危象使用PTU 200mg 次日出现谷丙转氨酶上升至1350U/L，其后发展为肝衰竭而死亡，因此本研究在既往未用过抗甲状腺药物的患者中首选他巴唑治疗。碘131治疗可使大量的甲状腺激素入血而进一步加重肝脏组织缺血缺氧，加重肝损[11]，刘思齐等[12]曾报道1例甲亢性肝损害，门诊碘131治疗后导致肝功能衰竭进而死亡。本研究组一例慢乙肝中度患者因碘131后10d内黄疸加重，TB由73.6μmol/L上升至406μmol/L，临床症状恶心、呕吐、乏力症状迅速加重，出现急性肝衰竭。一般治疗未针对甲状腺毒症治疗，甲状腺毒症本身对肝脏的损害未解除，临床上治疗效果不佳，肝衰竭组一般治疗10例患者无效9例，有效率仅10%。基于上述种种风险及顾虑，临床医生在选择治疗上更加困惑。

本研究慢乙肝重度患者组中抗甲状腺药物治疗及碘131治疗者中均取得了良好的疗效，有效率高达100%。因碘131组病例数太少，未与其他组进行有效率比较。抗甲状腺药物治疗组有效率对比未抗甲状腺治疗组无统计学意义，考虑与样本量少有关。肝衰竭组中抗甲状腺药物及碘131治疗有效率相仿，均明显高于未抗甲亢治疗组，总体取得了较好的疗效。治疗心得在于：1.详细询问病史，仔细区分导致肝损原因。慢乙肝重度患者组中病因主要为乙肝病毒复制，1例因重叠戊肝导致肝损。肝衰竭组中乙肝病毒复制组23例、中药（黄药子）导致者2例，抗甲状腺药物者1例。甲亢的用药史也十分关键，本研究中慢乙肝重度组中有7例患者肝损之前已有甲亢，6例使用他巴唑治疗5 ～10月不等。13例肝损同时发现甲亢。肝衰竭组中肝损前甲亢10例，肝损同时发现甲亢者17例。（1）对于肝损的病因考虑乙肝病毒复制以及既往已使用过抗甲状腺药物未出现过副作用者，本研究中慢乙肝重度者首选使用抗甲状腺药物治疗，未进一步加重肝损，也未引起白细胞减少等其他副作用，可见抗甲状腺药物相对安全有效，其结论与刘宇、江苔等[13-14]研究相仿。既往国内未见文献报道抗甲状腺药物在肝衰竭患者中使用安全性，但本研究中肝损病因考虑病毒复制的肝衰竭组患者在既往使用过抗甲状腺药物未见副作用者使用抗甲状腺药物未见病情加重情况，未使用过抗甲状腺药物的患者，因考量到一旦出现副作用可加重原有肝衰竭，而采用护肝及血浆置换，待肝功能好转后在加用抗甲状腺药物治疗，他巴唑5～10mg qd起始，本研究中4例患者均未见药物导致肝损加重情况。（2）对于肝损病因考虑药物引起者需仔细区分哪种药物，中药引起者停用中药，曾使用过抗甲状腺药物未出现副作用者继续抗甲状腺药物治疗。考虑抗甲状腺药物引起及区分困难者，停用抗甲状腺药物，使用碘131治疗。2.血浆置换术：本研究中肝衰竭组全部使用血浆置换术，血浆置换术用于甲亢合并肝衰竭，可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、胆红素、甲状腺激素等[15]，也能清除自身免疫性疾病的病因如TRAb及免疫复合物，减轻甲状腺毒症对肝脏的损害，同时补充白蛋白，凝血因子，有利于肝脏的恢复，但效应短暂，需多次治疗[16]。本研究肝衰竭组中血浆置换平均次数为4次，也证实此，肝衰竭组血浆置换后胆红素，甲状腺毒症及甲状腺相关抗体均有下降。碘131可引起甲状腺破坏，甲状腺毒症可短暂加重，在碘131后1～2周内明显，此时使用血浆置换可清除甲状腺激素，待碘131治疗甲亢的作用逐渐发挥作用争取时间。慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲状腺药物治疗组及碘131治疗组FT3、ALT、TB较未抗甲状腺治疗组降低，TSH较未抗甲状腺治疗组升高，表明抗甲状腺治疗及碘131治疗甲亢合并严重肝损患者较未抗甲状腺治疗更能改善患者甲状腺功能及肝功能。

综上所述，甲亢合并严重肝损的治疗主要是针对不同的病因采用不同治疗方法，严重肝损的患者在排除甲状腺药物导致的肝损的基础上使用抗甲状腺药物是安全有效的，碘131治疗前后联合血浆置换是治疗肝衰竭的有效办法，建议在肝功能好转后再开始使用碘131。