血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平与脑梗死患者神经功能缺损程度、梗死体积及其预后的关系

刘 梅 刘庆萍 丁桂兵 陈 亮 吴岩峰

南京医科大学第二附属医院神经内科,江苏南京 210003

脑梗死是脑卒中最主要的一种类型，具有较高发病率、致残率和致死率。动脉粥样硬化是引发脑血栓形成、血管腔狭窄的重要因素之一[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2），即血小板活化因子乙酰水解酶，其可结合低密度脂蛋白，对低密度脂蛋白上氧化卵磷脂予以水解，形成促炎物质，对动脉粥样硬化、炎症的发生均有促进作用[2-3]。Lp-PLA2在脑梗死发病、疾病进展及复发过程中的作用越来越受到研究的重视，来自中国的CHANCE研究发现高水平的Lp-PLA2与短暂性脑缺血发作以及轻型卒中相关，Lp-PLA2水平每增加30nmol/（min·mL），缺血性卒中、心肌梗死或者90d内死亡等血管事件的风险增加1.04倍[4]。最新一项系统综述共纳入11项研究，结果表明短暂性脑缺血发作或者首发卒中患者中Lp-PLA2水平与卒中复发相关，同时也是健康人群发生卒中的危险因素之一[5]。然而这些研究少有关注Lp-PLA2与卒中的严重程度，特别是脑梗死影像学上表现之间的关系，为此的本研究选取100例脑梗死患者，分析Lp-PLA2与患者神经功能缺损程度、梗死体积之间的关系，以期为脑梗死的防治提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南京医科大学第二附属医院神经内科2015年1月～2017年2月收治的连续入组的脑梗死患者，所有患者首次发作，并在发病24h内，共100例，均根据全国脑血管学会制定的相应标准[6]明确诊断，且经CT或MRI检查证实。其中男58例，女42例，年龄52～78岁，平均（66.3±4.6）岁。排除腔隙性脑梗死、出血性脑梗死、无症状性脑梗死等患者。按照梗死灶的大小分组并参照以下标准：以发病3～7d内头颅CT检查结果为依据，通过Pullicino公式计算[7]梗死体积，梗死体积为长×宽×CT或MRI扫描阳性层数/2。结合测定结果，对梗死灶进行划分，其中体积不足5cm3者为小梗死灶，梗死体积为5～15cm3者为中梗死灶，梗死体积为15cm3以上者为大梗死灶。此外还根据临床神经功能缺损评分标准（NIHSS）对患者病情程度进行判定，以0～15分为轻度，以16～30分为中度，以30分以上为重度。在90d后通过电话随访，采用改良Rankin量表（mRS）对其预后进行评价（mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分＞2分为预后较差）。

1.2 方法

在患者入院次日，采集空腹肘静脉血3mL，放入加入EDTA抗凝剂的试管中，在30min内以离心机对血清分离，离心机的温度控制为2～8℃，速度控制为1000r/min，离心时间为15min。采集上清液，置于Ep管内。因样本采集相间时间长，将采集的样本均保存在-80℃环境中，所有样本收集完后展开测定。以上海朗顿公司制造的酶联免疫吸附法定量检测试剂盒，对患者血清中Lp-PLA2水平进行检测，所有检测操作均严格按照说明书实施。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 Lp-PLA2与神经功能缺损程度评分的相关性分析

按神经功能缺损严重程度分组后的三个亚组的Lp-PLA2水平比较显示，血浆Lp-PLA2水平随神经功能缺损严重程度的增加而增加，NIHSS评分越高，Lp-PLA2水平越高，对脑梗死患者NIHSS评分和血清Lp-PLA2水平展开Spearman相关性分析，可知二者为正相关（r=0.682，P＜0.05）。见表1。

2.2 Lp-PLA2与梗死体积间的相关性分析

按脑梗死体积大小分组后的三个亚组的Lp-PLA2水平比较显示，血浆Lp-PLA2水平随脑梗死面积的增加而增加，梗塞体积越大，Lp-PLA2水平越高，对脑梗死患者梗死体积和血清Lp-PLA2水平展开Spearman相关性分析，可知二者为正相关（r=0.741，P ＜ 0.05）。见表 2。

表1 不同神经功能缺损程度患者Lp-PLA2水平检测结果及相关性分析

表2 不同梗死体积患者Lp-PLA2水平检测结果及相关性分析

2.3 Lp-PLA2与预后的相关性分析

按照改良Rankin量表（mRS）对其预后进行评价，mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分＞2分为预后较差。预后良好组的Lp-PLA2水平低于预后较差组，根据90d mRS判断其预后与血清Lp-PLA2水平呈正相关（r=0.790，P＜0.05）。见表3。

表3 不同预后患者Lp-PLA2水平检测结果及相关性分析

3 讨论

脑梗死是为脑部供应血液的动脉发生粥样硬化或有血栓形成，导致管腔狭窄或闭塞，造成局灶性急性脑供血不足而引发的疾病，也可因异常物体如气体、液体或固体等顺血液循环进至脑动脉，或进入脑血液循环颈部动脉中，导致血流量骤减或阻断而引发的支配区域脑组织软化、坏死性疾病[8]。脑梗死致残率较高[9]，易复发，患者死亡风险较高[10]，对其病情及时评判、预估预后意义重大。

Lp-PLA2属于机体中一类炎症因子，其可将低密度脂蛋白上氧化卵磷脂、血小板活化因子水解，促使二者失活，形成氧化型游离脂肪酸、溶血卵磷脂。氧化型游离脂肪酸、溶血卵磷脂属于促炎介质[11]，可导致血管内皮细胞受损，引发泡沫细胞沉积、单核细胞浸润，对粥样斑块形成有促进作用，且可使得粥样斑块的不稳定性增强[12]，促使缺血性脑卒中发生风险增加。已有研究显示，Lp-PLA2在血液循环中的存在形式是高密度脂蛋白与低密度脂蛋白结合的形式，其水平受低密度脂蛋白水平影响，因此其对动脉粥样硬化的发生及进展有重要作用[13-14]。目前关于Lp-PLA2与脑梗死患者病情程度、梗死体积之间的关系还少有研究[15]。本研究选取100例脑梗死患者，根据NIHSS评分分组，经统计分析，发现轻度、中度、重度患者Lp-PLA2水平逐渐升高，且组间差异有统计学意义。此外，按照改良Rankin量表（mRS）对其预后进行评价，mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分＞2分为预后较差。预后良好组的Lp-PLA2水平低于预后较差组，差异有统计学意义。从这一结果可以看出，随患者神经功能缺损程度的增加以及预后的变差，血清Lp-PLA2呈现逐渐升高趋势。经相关性分析可知，Lp-PLA2与神经功能缺损程度及预后之间为正相关。可以推断，脑梗死之后出现了微循环障碍，而Lp-PLA2可介导局部炎症反应，构建Lp-PLA2介导下的炎症信号传导通路，Lp-PLA2反应性代谢可生成众多炎性介质，如白三烯类、白细胞介素、血小板源性生长因子，上述炎症介质彼此互相促进、互相关联[16]，可促使缺血性脑损伤进一步加重，患者神经功能缺损程度也在逐渐增加，从而导致预后变差。

本研究对梗死体积和Lp-PLA2之间的关系展开研究。经分析与对比可以发现，小梗死灶、中梗死灶、大梗死灶患者者Lp-PLA2水平逐渐升高，且组间差异有统计学意义（P＜0.05）。经相关性分析，可知脑梗死患者Lp-PLA2水平与梗死体积均为正相关。由此可见，梗死体积和Lp-PLA2之间关联密切，这可能是因为Lp-PLA2水平升高使得血栓形成增多，而血栓形成可导致脑梗死病灶扩大。当然，根据Pullicino公式计算梗死体积的方法也有一定的局限性，脑梗死严重程度还和功能区的关系、并发症等发生相关。因此有研究使用基于前循环的急性脑卒中进展早期计算机评分（Acute Stroke Prognosis Early Computed Tomography Score，ASPECTS）或者后循环的pcASPECTS来判断急性脑梗死的严重程度[17]。特别是CT的评分和NIHSS评分相结合的方式，跟能够反应脑梗死的严重程度以及对于预后的影响。而ASPECTS评分联合NIHSS评分作为脑梗死的终点事件指标，更好的研究脑梗死与Lp-PLA2水平等相关生化、社会经济等因素的关系。从而更好的促进脑梗死患者的康复与预防，减轻卒中、心肌梗死等血管事件的发生。

然而我们的研究也有一定的局限性，首先，我们检测的是脑梗死发作后的血清Lp-PLA2水平，而患者发病前的Lp-PLA2水平未知，有研究发现，Lp-PLA2在卒中发生后的水平是降低的[18]，因此需要在进一步的二级预防甚至一级预防中建立脑梗死防治的队列研究，探讨Lp-PLA2水平与脑梗死的相关性甚至因果关系。其次，在本研究只检测了Lp-PLA2数量水平，未检测Lp-PLA2的活性水平，而Lp-PLA2介导下的炎症信号传导通路可能受其他酶的影响，因此，进一步的研究可能检测Lp-PLA2活性水平来反应脑梗死的严重水平。第三，作为单中心的回顾性研究，在病例的选择上可能会有一定的偏倚，例如有些严重的脑梗死患者在入院后迅速死亡或者预后极差的患者没有检测Lp-PLA2水平，这就需要的进一步的多中心队列研究中加以验证。综上所述，脑梗死患者Lp-PLA2和脑梗死体积、神经功能缺损程度相关，在一定程度上通过Lp-PLA2的检测来评估患者病情及预后情况。