阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎有效性与安全性的系统评价

张宇，穆小平，兰敏东，罗杨明，欧裕福，李柱海，韦建勋

(1 广西壮族自治区人民医院，南宁530021；2 德国吉森大学附属医院；3 广西医科大学附属武鸣医院；4 梧州市中医医院)

强直性脊柱炎是一种以中轴关节非特异性炎症为主的全身进行性风湿性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂关节及其周边关节[1～4]。目前尚无特效治疗方法，药物治疗主要以非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)为主[5,6]。由于治疗时间长、服药种类多，部分患者不能耐受NSAIDs和DMARDs所致的不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损害等，治疗依从性差，甚至中断治疗，导致病情反复。生物制剂因参与炎症或免疫反应过程，能够发挥抗炎、止痛、缓解肌肉僵硬和改善功能等作用，已经被列为强直性脊柱炎的一线治疗药物[7，8]。阿达木单克隆抗体是一种完全人源化的、针对TNF-α的单克隆抗体，对类风湿关节炎有较好的临床效果[9]。2014年美国风湿病学年会首次发布，对伴有关节外表现的强直性脊柱炎患者优先应用单克隆抗体类TNF-α拮抗剂药物。虽然阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的前景较好，但目前仍缺乏严格的循证医学证据。本研究通过Meta分析方法系统评价阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在为阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎提供循证医学证据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由2名检索员独立采用检索式检索PubMed、Embase、Cochrane、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、维普数据库和万方数据库中公开发表的阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的随机对照研究。中文检索词:阿达木单克隆抗体、抗肿瘤坏死因子α、强直性脊柱炎；英文检索词:Adalimumab、biologic agents、anti-tumor necrosis factor alpha、TNF-α and ankylosing spondylitis、AS。检索时限为建库至2018年1月。根据不同数据库特点，采用主题词与自由词相结合的方式检索。对检索到的文献查阅全文，并追溯其参考文献。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准:①研究类型:所有采用阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的临床效果和安全性的随机对照研究，无论是否实施盲法；②研究对象:临床确诊的成年强直性脊柱炎患者且符合阿达木单克隆抗体应用指征；③干预措施:观察组采用阿达木单克隆抗体治疗，对照组采用安慰剂治疗；④结局指标:强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)评分、腰背疼痛评分、夜间疼痛评分、C反应蛋白变化及不良反应情况。排除标准:①征稿启事、评论、病例报道、系统综述或会议论文；②无对照的临床研究或非随机对照研究；③对照组给予阿达木单克隆抗体治疗；④治疗前使用过其他生物制剂；⑤疗效判断指标不明确；⑥原始文献不完整或不能提供具体数据；⑦重复发表文献或会议摘要；⑧尚未公开发表文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究人员按照制定的纳入标准与排除标准独立阅读文献标题与摘要，对可能符合纳入标准的文献获取全文，筛选评价。如有筛选或评价分歧，商讨解决或通过第三方裁决。资料提取内容包括纳入文献的基本特征(如作者、发表时间、患者来源、病例数等)、治疗措施(药物名称、剂量、用法和给药途径)、BASDAI评分、腰背疼痛评分、夜间疼痛评分、C反应蛋白变化及不良反应情况。在涉及含有多组研究的临床随机对照研究时，提取与本研究相关的观察组与对照组。

1.4 纳入文献质量评价 文献质量评价由2名研究人员按照评价标准独立完成。如有争议，请第三方裁决。按照Jadad评分标准对纳入研究的每篇文献质量进行评价。Jadad量表内容包括:①是否进行随机分配以及随机分配方法是否正确；②是否采用盲法以及盲法实施是否正确；③有无失访或退出；④是否做到分配隐藏以及分配隐藏是否恰当。Jadad评分0～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.5 分析方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件包进行Meta分析。各研究异质性分析采用I2检验。如果I2≤50%，则认为各研究间不具有统计学异质性，采用固定效应模型分析；如果I2>50%，则认为各研究间具有统计学异质性，采用随机效应模型计算合并效应量。采用漏斗图分析发表偏倚。计数资料以比值比(OR)及95%CI表示，计量资料以加权均数差(WMD)及95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 检索到的文献经筛选、剔除，共有7篇文献[10～16]纳入研究。7篇文献均为英文文献，2篇文献[13，15]研究地点在国内，其余研究地点在国外。2篇文献[10,15]为同一个研究项目，但发表作者以及结局指标不同，故予以纳入。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：①为BASDAI评分，②为C反应蛋白，③为腰背疼痛评分，④为夜间疼痛评分，⑤为不良反应。

2.2 文献质量评价 纳入的7篇文献均为随机双盲研究，提及退出或失访。其中，4篇文献[10～12，14]分配隐藏不清楚，Jadad评分均为4分；3篇文献[13，15，16]分配隐藏恰当，Jadad评分均为5分。纳入文献总体质量较高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BASDAI评分 5篇文献[10,12～14，16]报告了阿达木单克隆抗体40 mg与安慰剂治疗后BASDAI评分改变情况。各研究间不具有异质性(I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组与对照组BASDAI评分比较差异有统计学意义(WMD=-1.80，95%CI:-1.84～-1.75)。

2.3.2 腰背疼痛评分 5篇文献[10～13,16]报告了阿达木单克隆抗体40 mg与安慰剂治疗后腰背疼痛评分改变情况。各研究间存在明显异质性(I2=100%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组与对照组腰背疼痛评分比较差异有统计学意义(WMD=-14.68，95%CI:-26.65～-2.71)。

2.3.3 C反应蛋白 5篇文献[10,12～14，16]报告了阿达木单克隆抗体40 mg与安慰剂治疗后C反应蛋白改变情况。各研究间存在明显异质性(I2=87%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组与对照组C反应蛋白比较差异有统计学意义(WMD=-4.06,95%CI:-6.48～-1.63)。

2.3.4 夜间疼痛评分 4篇文献[10～12，16]报告了阿达木单克隆抗体40 mg与安慰剂治疗后夜间疼痛评分改变情况。各研究间存在明显异质性(I2=100%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组与对照组夜间疼痛评分比较差异有统计学意义(WMD=-9.25，95%CI:-17.37～-1.12)。

2.3.5 不良反应 4篇文献[10，13，15，16]报告了阿达木单克隆抗体40 mg与安慰剂治疗后不良反应情况。各研究间存在异质性(I2=52%),采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组与对照组不良反应情况比较差异有统计学意义(OR=1.53，95%CI:1.14～2.05)。

2.4 发表偏倚和异质性分析 发表偏倚分析:漏斗图结果显示，纳入研究的散点为不对称性分布，说明存在一定的发表偏倚。异质性分析:所纳入的研究对象为强直性脊柱炎患者，治疗前均排除曾应用过TNF-α拮抗剂，强直性脊柱炎治疗方案可能存在一定个体差异，治疗时机、患者依从性、后续规律随访可能不一致，故研究本身可能存在一定异质性。但异质性检验结果显示，纳入文献的异质性较低，各文献的同质性较好。提示Meta分析结果稳定性高、可信度好。

3 讨论

强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂关节及其周边关节，可导致脊柱关节活动受限，严重者可出现脊柱畸形甚至瘫痪。由于强直性脊柱炎治疗周期长、病情易反复，一直是临床治疗的一大难题[17]。常规治疗虽然能够在一定程度上缓解临床症状，改善生活质量，但长期用药不良反应较多，患者耐受性较差。

阿达木单克隆抗体是一种完全人源化的、针对TNF-α的单克隆抗体，可通过特异性结合体内TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制或缓解临床症状的目的。阿达木单克隆抗体是近年新兴的治疗强直性脊柱炎药物，治疗一段时间后，患者躯体功能、炎症症状、社会活动等方面均能明显改善，虽然其临床效果和应用前景较好，但目前仍缺乏严格的循证医学依据[18,19]。本研究通过Meta分析方法系统评价了阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在为阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎提供相关的循证医学证据。

本研究在临床疗效评价方面，观察组与对照组治疗后BASDAI评分、腰背疼痛评分、夜间疼痛评分、C反应蛋白比较差异均有统计学意义，表明阿达木单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的临床效果较好。在安全性评价方面，观察组不良反应发生率高于对照组，分析纳入文献的原始数据发现，阿达木单克隆抗体导致的不良反应大多与感染有关，但严重感染者仅占极少数。本研究纳入的7篇文献质量较高，但有些研究样本量较小且采用的诊断标准与疗效判断指标并不完全一致、各研究使用的安慰剂不尽相同等，故研究本身可能存在一定异质性。但异质性检验结果显示，纳入文献的异质性较低，各文献的同质性较好，说明本研究Meta分析结果稳定性高、可信度好。漏斗图结果显示，纳入研究的散点图呈不对称性分布，说明存在一定的发表偏倚。由于国内对阿达木单克隆抗体的临床研究较少，且文献质量相对较低，研究结论可能不具代表性，故本研究未能纳入分析。

综上所述，阿达木单克隆抗体能够很好地改善强直性脊柱炎患者临床症状，提高生活质量，尽管治疗期间存在一定不良反应，但多数较轻微，可以被接受。