脾多肽注射液联合SOX方案新辅助化疗对局部进展期AEG患者临床疗效和免疫功能的影响

杨文慧，杨牡丹，高峻，刘晓玲，徐舟，康毅

(1 山西省肿瘤医院，太原030013；2 出生缺陷与细胞再生山西重点实验室)

胃食管结合部腺癌(AEG)是一种恶性程度高、预后差的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内呈快速增长趋势，已逐渐受到关注[1～3]。超过80% AEG患者属于局部进展期，治疗手段仍以根治性手术切除为主，但单纯根治性切除术后5年内超过50%患者出现复发或转移[4]。近年研究发现，局部进展期AEG患者给予SOX方案新辅助化疗不仅能降低肿瘤分期、提高切除率，还能改善患者远期预后[5～8]。但化疗药物可导致免疫抑制、胃肠道反应及骨髓抑制等毒副反应，严重影响患者生活质量，降低治疗依从性。脾多肽注射液是一种新型免疫调节药物，能够通过促进T细胞成熟、激活未致敏淋巴细胞，发挥对机体的免疫调节作用。临床研究证实，脾多肽注射液能够通过改善机体免疫功能，减少化疗毒副反应，从而达到提高化疗效果的目的[9,10]。但目前脾多肽注射液辅助治疗局部进展期AEG的报道较少。本研究观察了脾多肽注射液联合SOX方案新辅助化疗对局部进展期AEG患者临床疗效和免疫功能的影响。现分析结果并报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2015年12月山西省肿瘤医院收治的局部进展期AEG患者119例。纳入标准：①经组织病理学证实为腺癌，影像学检查证实为局部进展期且无远处转移(cT2～4NxM0)；②均行近端胃大部切除术或全胃切除术+淋巴结清扫术(D2切除术)；③术前接受SOX方案新辅助化疗2～4个周期；④入组前6个月内及化疗期间未接受可能影响免疫功能的其他药物治疗；⑤ECOG评分0～2分；⑥预计生存期>3个月；⑦临床病理资料完整；⑧心、肝、肺、肾功能均正常。排除标准：①合并免疫系统疾病、肝肾功能障碍或其他部位肿瘤者；②既往服用激素类药物者；③未完成至少2个疗程的SOX方案新辅助化疗者；④临床病理资料不完整者；⑤有远处转移者；⑥一般情况较差或严重营养不良者。根据术前新辅助化疗期间是否应用脾多肽注射液辅助治疗分为单纯化疗组68例、辅助化疗组51例。单纯化疗组男55例、女13例，年龄(66.2±10.9)岁；病理分级：G1级4例，G2级24例，G3级40例；临床分期：T2期25例，T3、4期43例；Siewert分型：Ⅰ型3例，Ⅱ型20例，Ⅲ型45例；有淋巴结转移49例，无淋巴结转移19例；吸烟43例，不吸烟25例。辅助化疗组男40例、女11例，年龄(68.5±9.6)岁；病理分级：G1级5例，G2级16例，G3级30例；临床分期：T2期22例，T3、4期29例；Siewert分型：Ⅰ型4例，Ⅱ型20例，Ⅲ型27例；有淋巴结转移30例，无淋巴结转移21例；吸烟36例，不吸烟15例。两组临床资料具有可比性。本研究经山西省肿瘤医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 单纯化疗组入院后接受SOX方案新辅助化疗。SOX方案：替吉奥胶囊40 mg/m2，每天早晚各口服1次，第1～14天；奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，第1天。辅助化疗组入院后在单纯化疗组基础上，给予脾多肽注射液10 mL/d静脉滴注，每天1次，第1～5天。21天为1个化疗周期。两组按病情化疗2～4个周期。化疗结束1个月，复查CT，评估化疗效果。根据化疗效果，实施近端胃大部切除术或全胃切除术+淋巴结清扫术(D2切除术)。麻醉及手术操作均由同一经验丰富团队完成。

1.3 相关指标观察

1.3.1 近期疗效 参照实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)，于化疗结束1个月，根据CT或MRI等影像学检查结果，评估化疗效果。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm；部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；疾病进展(PD)：靶病灶直径之和相对增加至少20%，除此之外，必须满足直径之和的绝对值增加至少5 mm或出现1个或多个新病灶；疾病稳定(SD)：靶病灶缩小程度未达到PR水平，增加程度亦未达到PD水平，介于两者之间。以CR+PR计算客观有效率(ORR)。

1.3.2 免疫功能 两组分别于化疗前1天(化疗前)、化疗结束1个月(化疗后)采集清晨空腹肘静脉血2 mL，分装于100 μL上样管，然后加入用不同荧光素标记的单抗组合(间接免疫荧光法)，振荡混匀，常温孵育20 min，再加入红细胞裂解液850 μL裂解10 min，1 500 r/min离心7 min，PBS冲洗，取PBS悬浮细胞200 μL，上机检测。采用流式细胞技术检测CD3+、CD4+、CD8+T细胞比例，计算CD4+/CD8+，并检测CD4+CD3+CD8-中能够分泌细胞因子的Th1 IFN-γ、Th1 IL-2、Th2 IL-6比例。采用FACSDiva软件分析结果。

1.3.3 毒副反应 化疗结束1个月，参照WHO化疗毒副反应分级标准，评价化疗期间毒副反应，包括胃肠道、血液系统(白细胞减少、中性粒细胞减少)及肝脏毒性。

1.3.4 无进展生存期和总生存期 所有患者术后1个月开始定期随访，采用电话随访方式，随访截至2018年6月。统计两组无进展生存期和总生存期。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 单纯化疗组CR 2例，PR 24例，SD 23例，PD 19例，ORR为38.2%(26/68)；辅助化疗组CR 4例，PR 25例，SD 17例，PD 5例，ORR为56.9%(29/51)。两组ORR比较差异有统计学意义(χ2=4.068，P<0.05)。

2.2 两组化疗前后免疫功能相关指标变化 见表1。

表1 两组新辅助化疗前后免疫功能相关指标变化

注：与同组化疗前比较，*P<0.05；与单纯化疗组化疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组毒副反应情况 单纯化疗组化疗期间胃肠道、血液系统、肝脏毒副反应发生率分别为45.6%(31/68)、50.0%(34/68)、26.5%(18/68)，辅助化疗组分别为25.5%(13/51)、29.4%(15/51)、15.7%(8/51)。两组胃肠道、血液系统毒副反应发生率比较差异均有统计学意义(χ2分别为5.051、5.100，P均<0.05)，两组肝脏毒副反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.985，P>0.05)。

2.4 两组无进展生存期和总生存期比较 至随访结束，单纯化疗组与辅助化疗组总生存期分别为(32.5±5.9)、(36.1±7.3)个月，无进展生存期分别为(20.3±3.8)、(29.9±5.5)个月。两组总生存期和无进展生存期比较P均>0.05。

3 讨论

流行病学调查发现，超过80%的初诊AEG患者属于局部进展期，5年生存率仅30%左右[11～13]。目前，根治性手术切除仍是AEG的首选治疗方式，但80%的局部进展期AEG患者根治性手术切除后2年内复发[14]。临床研究证实，新辅助化疗能够使AEG患者获益[15，16]。SOX方案由奥沙利铂和替吉奥组成，2009年美国临床肿瘤学会报道，SOX方案对复发或局部晚期胃癌的化疗有效率为59%、疾病控制率为84%。李涛等[17]研究发现，SOX方案对进展期胃癌的化疗有效率为68.8%、疾病控制率为93.8%，而且还能提高胃癌的根治性切除率。但化疗药物可导致免疫抑制、胃肠道反应及骨髓抑制等毒副反应，严重影响患者生活质量，继而降低治疗依从性。

脾多肽注射液是一种含多肽、游离氨基酸及核酸等天然生物活性的新型免疫调节剂，能够促进T淋巴细胞成熟并可使未致敏淋巴细胞激活成为致敏淋巴细胞，从而提高淋巴细胞免疫功能，触发和增强机体对感染的抵抗力；还可诱生干扰素，直接阻止病毒蛋白质的合成与复制，并能增强细胞表面抗原表达，促进NK细胞的细胞毒活性，调节淋巴细胞和巨噬细胞功能，明显改善机体细胞免疫功能。此外，脾多肽注射液还可抑制细胞糖酵解，使肿瘤细胞缺乏能量来源，导致肿瘤细胞代谢过程发生障碍，阻止G0、G1期肿瘤细胞不能向增殖期、分裂期发展，从而达到抗肿瘤效果。有研究证实，脾多肽注射液能够提高进展期直肠癌患者术后免疫功能，下调外周血Treg细胞比例，从而建立有效的抗肿瘤免疫反应[18]。肾癌患者给予脾多肽注射液联合介入或射频消融术治疗，可明显减少治疗期间出现的消化道反应、骨髓抑制等，有效提高患者6个月或1年生存率[19]。有研究还发现，脾多肽注射液能够提高乳腺癌术后化疗患者免疫力并降低术后感染的发生率[20]。脾多肽注射液能够通过改善机体免疫功能，减少化疗毒副反应，提高化疗效果。

本研究结果发现，辅助化疗组ORR明显高于单纯化疗组，说明脾多肽注射液辅助治疗能够提高SOX方案化疗效果。单纯化疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th1 IL-2、Th1 IFN-γ、Th2 IL-6均明显降低，CD8+变化不明显；而辅助化疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th1 IL-2、Th1 IFN-γ均明显升高，CD8+、Th2 IL-6均明显降低，说明脾多肽注射液辅助治疗能够明显改善局部进展期AEG患者免疫功能。辅助化疗组胃肠道、血液系统毒副反应发生率明显低于单纯化疗组，两组肝脏毒副反应发生率比较差异无统计学意义，说明脾多肽注射液辅助治疗能够减少化疗所带来的胃肠道毒副反应和血液系统毒副反应，尤其以血液系统毒副反应改善显著。但本研究随访发现，脾多肽注射液辅助治疗并不能改善局部进展期AEG患者无进展生存期和总生存期，说明脾多肽注射液辅助治疗并不能使患者生存获益。

综上所述，脾多肽注射液联合SOX方案新辅助化疗能够提高局部进展期AEG患者化疗效果，改善机体免疫功能，减少毒副反应，但并不能使患者生存获益。