原发性IgA肾病患者肾间质纤维化的临床特征及影响因素分析

赵芳红，钟清，江维

(重庆医科大学附属第一医院，重庆400016)

原发性IgA肾病(IgAN)是一种免疫失调、免疫复合物介导的原发性肾小球疾病，我国原发性IgAN占原发性肾小球疾病的50.7%～58.2%[1]。肾间质纤维化指由各种原因引起的细胞外基质成分在肾脏间质内的过度沉积以及肾间质成纤维细胞的增生，是包括原发性IgAN在内的许多慢性肾脏病发展至终末期肾病(ESRD)的共同途径之一，对慢性肾脏病进展的影响甚至超越肾小球疾病本身。因此，明确原发性IgAN患者肾间质纤维化的临床特征、影响因素，对于改善原发性IgAN患者的预后具有重要意义。我们对2011年1月～2016年12月经肾活检确诊的360例原发性IgAN患者的临床资料进行回顾性分析，探讨不同肾间质纤维化程度患者的临床特征及影响因素，为原发性IgAN的治疗和预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月～2016年12月在我院肾内科经肾脏活检确诊的原发性IgAN患者360例，其中男165例、女195例，年龄12～67岁、中位年龄33岁。发病高峰年龄段为20～29岁(117例，32.5%)，其次为30～39岁(102例，28.3%)。临床分型为慢性肾炎综合征254例(70.6%)、无症状性血尿和(或)蛋白尿62例(17.2%)、肾病综合征40例(11.1%)、急进性肾炎综合征4例(1.1%)。纳入标准：行免疫组化病理检查，肾小球系膜区可见IgA免疫球蛋白沉积；对患者年龄、性别、地域、民族等不作限制。排除标准：系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙型病毒性肝炎、银屑病等导致的继发性IgAN。收集患者性别、年龄、平均动脉血压、血尿素、血肌酐、血尿酸、内生肌酐清除率、尿蛋白定量、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血红蛋白等指标。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 肾间质纤维化评价方法 采用超声实时引导下穿刺枪半自动肾活检术，所有肾活检标本送至南京军区福州总医院病理诊断中心，肾组织按照常规分别进行光镜及免疫荧光检查。参考IgAN Oxford分型[2,3]病理评价标准进行肾脏病理等级划分，其中T0为无或仅有轻度肾间质纤维化病变，即光镜下肾间质纤维化面积比例≤25%；T1为中度肾间质纤维化病变，即光镜下肾间质纤维化面积26%～50%；T2为重度肾间质纤维化病变，即光镜下肾间质纤维化面积比例>50%。根据IgAN牛津分型中以T>25%作为加重患者肾功能恶化的临界值[3]，按T是否>25%分为T0及T1～T2两个水平。对肾间质纤维化T0及T1～T2者的肾小球系膜细胞增生、肾小球节段性硬化、毛细血管内细胞增生、肾内动脉病变、新月体、肾间质炎等病理表现进行观察评估。

2 结果

2.1 肾间质纤维化评价结果 360例原发性IgAN患者中肾间质纤维化程度T0的患者为263例(73.1%)，T1～T2的患者为97例(26.9%)。

2.2 不同肾间质纤维化程度的原发性IgAN患者临床特征比较 T0、T1～T2者血尿酸水平分别为(360.06±90.34)、(437.78±126.12)μmol/L。其他指标见表1、2。与T0者相比，T1～T2者的平均动脉压、血尿素、血肌酐、血尿酸、尿蛋白定量等指标均升高，内生肌酐清除率下降(P均<0.05)。

表1 不同肾间质纤维化程度的原发性IgAN患者性别、年龄分组、临床分型比较(例)

表2 不同肾间质纤维化程度的原发性IgAN患者年龄、平均动脉压、肾功能指标、血脂指标比较[M(P25，P75)]

2.3 不同肾间质纤维化程度的原发性IgAN患者肾脏病理特点比较 与T0者相比，T1～T2者的患者肾脏病理改变中肾小球节段性硬化、毛细血管内细胞增生、肾内动脉病变均较重，肾间质炎发生比例较高(P均<0.05)。两组间肾小球系膜细胞增生、新月体差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 不同肾间质纤维化程度的原发性IgAN患者肾脏病理特点比较(例)

2.4 原发性IgAN患者发生肾间质纤维化的影响因素 单因素回归分析显示，肾间质纤维化与平均动脉压、血红蛋白、血尿素、血肌酐、血尿酸、蛋白尿、内生肌酐清除率、肾小球节段性硬化、毛细血管内细胞增生、肾内动脉病变、肾间质炎的相关分析有统计学意义(P均<0.05)。将以上指标纳入多因素Logistic逐步回归分析中，显示血肌酐增高、蛋白尿、内生肌酐清除率降低、肾小球节段性硬化、肾内动脉病变、肾间质炎是原发性IgAN发生肾间质纤维化的独立影响因素(P均<0.05)。见表4、5。

3 讨论

原发性IgAN是一种以肾小球系膜区IgA沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，是我国最常见的原发性肾小球疾病，约占原发性肾小球疾病的50.7%>～58.2%，并且有上升趋势[1]。原发性IgAN确诊后10年、15年、20年的累计肾存活率分别为83%、74%、64%，是导致我国ESRD最主要的疾病[4]。由于其发病率高及预后存在异质性，一直以来备受关注。肾活检病理类型是原发性IgAN指导治疗及判断预后的重要指标[5]，肾间质纤维化作为原发性IgAN的主要病理特征，是加重原发性IgAN进展的病理危险因素之一，与患者的肾功能下降及疾病预后存在显著相关性[6,7]。本研究通过探讨肾间质纤维化的临床病理特点及影响因素，以进一步指导原发性IgAN的治疗及评估预后。

表4 肾间质纤维化病变相关危险因素的单因素Logistic回归分析

表5 肾间质纤维化病变相关危险因素的多因素Logistic回归分析

本研究回顾性分析了经肾活检确诊的360例原发性IgAN患者临床及病理资料，发现73.1%的患者表现为无或轻度肾间质纤维化病变，26.9%表现为中重度肾间质纤维化病变，与巴西一项大型回顾性研究(其T0者占67.8%、T1～T2者占32.2%)[8]以及北京大学一项临床研究(其T0者占79.0%、T1～T2者占20.7%)[9]基本相符，提示原发性IgAN间质纤维化病变在国内外均较常见。本研究临床分型以慢性肾炎综合征、无症状性血尿和(或)蛋白尿常见，这与武汉一项多中心大样本研究中IgAN的临床特点相符合[10]。本研究中两组患者均以青年发病为主，二者发病年龄无明显差异。而Yang等[11]研究认为，肾间质纤维化是与年龄相关的慢性病程，老年患者肾间质纤维化发生率明显升高。与本研究不一致的原因可能为：大部分老年患者不愿意接受肾穿刺活检这种有创检查，而更愿选择保守治疗包括中医中药治疗等，导致老年原发性IgAN患者漏诊，而年龄小于14岁的患者多在儿童医院诊治，本研究行肾活检的对象主要为青年患者。

在影响肾间质纤维化的临床因素中，既往有研究报道血尿酸水平对肾间质纤维化的发生存在一定影响。Cheng等[12]研究发现，高尿酸患者肾间质和肾血管损伤的发生率均较高；Zhou等[9]研究发现，血尿酸水平与肾间质纤维化有关，高尿酸血症可以作为肾间质纤维化的标志。本研究发现，肾间质纤维化程度随血尿酸水平升高而加重，单因素Logistic回归分析显示血尿酸是原发性IgAN患者肾间质纤维化的影响因素。因此，对于原发性IgAN患者应重视血尿酸水平的控制。本研究还发现，随着血肌酐水平升高、内生肌酐清除率水平下降，肾间质纤维化程度呈加重趋势，这与Kang等[3]的研究相似。因此对于原发性IgAN患者应定期检查肾功能，若出现肾功能异常，则需警惕是否同时合并肾间质纤维化等不可逆性肾脏结构损害，尽早行干预。

Myllymaki等[13]对204例IgAN患者进行的一项前瞻性研究发现，肾间质炎症细胞浸润程度与肾间质、肾动脉及肾小球病变的严重程度均有很强的相关性。Schmiedt等[14]在肾缺血的猫模型中观察到，缺血肾早期表现为急性上皮细胞坏死伴皮髓交界处细胞再生，后期则逐渐发展为肾小管萎缩及间质纤维化。Meng等[15]研究认为，肾间质中炎症细胞浸润，促进细胞因子及炎症介质释放，引起间质中成纤维细胞增殖、细胞外基质积聚以及氧化应激等，并最终导致肾间质纤维化的发生。本研究病理学分析显示，与T0者相比，T1～T2者肾脏病理改变中肾小球节段性硬化、毛细血管内细胞增生、肾内动脉病变均较重，肾间质炎发生比例较高，多因素Logistic回归分析显示肾内动脉病变和肾间质炎是原发性IgAN患者肾间质纤维化的独立影响因素，由此可见，原发性IgAN患者肾间质纤维化病变与肾内动脉病变和肾间质炎密切相关。因此可考虑通过控制血压、改善肾血管病变、减轻肾间质炎症及抑制免疫等针对发病环节进行相应干预，延缓肾间质纤维化。

蛋白尿和肾小球节段性硬化为主要反映肾小球病变的指标。目前已有多项研究证实蛋白尿与原发性IgAN预后有关[4,16]，蛋白尿与肾间质纤维化之间的关系在临床上已得到证实，但其机制目前仍不清。有研究显示，蛋白尿可以激活管状细胞，使之分泌过多的趋化因子和炎症介质，从而引起促炎症和促纤维化的级联反应，并导致肾脏炎症和纤维化[17]。Yazdani等[18]研究发现，蛋白尿在组织间炎症和纤维化发生之前便引起肾淋巴管生成，因此推测其促进肾淋巴管生成与增加管状细胞活化和细胞纤维化有关。但后继研究发现，蛋白尿诱导的间质纤维化不能通过阻断淋巴管生成或巨噬细胞的流入而停止，有待于进一步研究以明确。Soares等[8]研究发现，肾小球节段性硬化与肾间质纤维化有一定相关性，可能机制为血浆IgA在肾小球系膜区沉积，触发足突病理通路，引起足突细胞粘连，并通过足突-小管间隙和上皮细胞迁移导致肾间质纤维化。上述研究结果使针对发病环节进行临床干预以延缓肾间质纤维化成为可能。本研究Logistic回归分析显示，蛋白尿、肾小球节段性硬化是发生肾间质纤维化的独立影响因素，提示肾小球病变可能参与了肾间质纤维化的发生。

综上所述，肾间质纤维化是原发性IgAN患者的常见病理特征，与原发性IgAN病情进展存在显著相关性；血肌酐增高、蛋白尿、内生肌酐清除率降低、肾小球节段性硬化、肾内动脉病变、肾间质炎是原发性IgAN患者肾间质纤维化病变的独立影响因素。因此，临床上应对此类患者高度重视，积极降尿蛋白、降尿酸、控制血压、改善肾血管病变、抗炎及抑制免疫等治疗，以延缓肾间质纤维化，避免病情进一步加重，改善疾病预后。本项研究的不足之处主要在于，作为单中心回顾性研究，收集资料有限，缺少两组患者疾病终点的分析，需多中心、大样本、前瞻性的研究进一步证实，为原发性IgAN的治疗及预防提供更具参考意义的依据。