不同中性粒细胞与淋巴细胞比值IgA肾病患者临床特征比较及其影响因素分析

杨艳燕，陶涛，罗朋立，黄静蓉，王妍君，梅峰

(1青海大学附属医院，西宁810001；2青海大学附属医院)

IgA肾病(IgAN)是原发性肾小球肾炎中最常见的一种病理类型，好发于青壮年。大量研究证实，IgAN的发生和发展常常发生在黏膜炎症之后，如上呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染等，表明感染及由此导致的炎症和黏膜免疫在IgAN的发生、发展中起重要作用[1]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是可从血细胞分析白细胞分类计数中轻易得到的一个特定的白细胞参数，被认为是可在多种疾病中预示炎症反应的一个新型指标，包括脓毒症、前庭神经炎、银屑病、慢性肾脏病等[2]。既往研究表明，在多种疾病中高NLR水平与疾病活动有关。作为一种新型的提示全身炎症状态和疾病活动度的可靠指标，NLR也被应用于预测免疫性疾病的活动[3]。目前NLR在IgAN中的研究尚少。我们分析了101例IgAN患者的NLR水平及不同NLR水平患者的临床特征，探讨NLR在IgAN发生、发展中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2017年10月我院收治的经肾活检病理确诊为IgAN的患者101例，男66例、女35例，年龄(35.6±12.0)岁。纳入标准：肾穿刺活检时年龄≥18岁；性别不限；首次肾穿刺活检；临床、病理资料完整。排除标准：过敏性紫癜、乙肝病毒相关性肾炎及肝硬化、银屑病等继发性IgA肾病；合并其他肾脏疾病，如膜性肾病、糖尿病肾病、药物相关性肾间质病变等；合并系统性红斑狼疮、原发性小血管炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等结缔组织病；活检取材不充分，肾小球数≤8个。根据NLR水平，按照Tertile分类法进行三分位分组，分为低三分位组(NLR≤1.835 4)33例、中三分位组(NLR 1.835 5～3.009 1)35例、高三分位组(NLR≥3.009 2)33例。三组性别比、年龄差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 实验室指标检测 患者入院时均于行肾活检前采集清晨空腹外周静脉血，离心分离血清后保存。应用血细胞分析仪进行血常规检测，得出白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒细胞计数(LN)、淋巴细胞计数(LY)，计算NLR、血小板/淋巴细胞比值(PLR)。应用全自动生化分析仪进行生化指标检测，得出尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)，根据MDRD简化公式计算肾小球滤过率(eGFR)。采用免疫比浊法检测免疫球蛋白IgA、IgG、IgM以及补体C3、C4、超敏C反应蛋白(hsCRP)。采用魏氏法测定血沉(ESR)。留取24 h尿液，采用巴赫定量法进行24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。留取清晨清洁中段尿送检，采用全自动尿沉渣分析仪测定尿沉渣，得出高倍视野下RBC计数(RBC-M)及WBC计数(WBC-M)。

1.3 肾脏病理检测

1.3.1 病理分级评价 将所有肾活检标本送检病理科行光镜、免疫组化、电镜检查。病理分级参照1982年IgAN Lee氏病理分级标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级。

1.3.2 病理特征评价 参照2017年国际IgA肾病网络协作组和肾脏病理协会IgAN分类工作组更新的IgAN牛津分型，评价肾脏病理特征。①系膜细胞增殖(M)：50%的肾小球系膜区中超过3个系膜细胞为M1，反之为M0；②肾小球节段硬化(S)：无肾小球节段硬化为S0，有为S1；③毛细血管内增殖(E)：无毛细血管内增殖为E0，有为E1；④肾小管萎缩/间质纤维化(T)：肾皮质小管萎缩或间质纤维化≤25%为T0，>25%～50%为T1，>50%为T2； ⑤细胞/纤维细胞性新月体(C)：无细胞或纤维细胞性新月体为C0，细胞或纤维细胞性新月体<25%为C1，≥25%为C2。

2 结果

2.1 三组实验室指标比较 高三分位组WBC、PLR均高于中三分位组及低三分位组，高三分位组、中三分位组eGFR、TP、TG均低于低三分位组，高三分位组BUN高于低三分位组(P均<0.05)。见表1、2。

表1 三组实验室指标比较

表2 三组实验室指标比较[M(QR)]

2.2 三组病理分级比较 低三分位组的病理分级以Ⅰ、Ⅱ级为主，高三分位组的病理分级以Ⅳ、Ⅴ级为主，三组间的病理分级差异有统计学意义(χ2=20.559，P<0.05)。见表3。

表3 三组病理分级比较

2.3 三组病理特征比较 101例患者中系膜细胞增殖积分M1占100例，故未行统计学分析。高三分位组T2病变者多于中、低三分位组(χ2=16.694，P<0.05)。三组间S病变、E病变、C病变差异无统计学意义。见表4。

表4 三组病理特征比较

2.4 IgAN患者NLR影响因素分析 将NLR作为因变量，将WBC、PLR、hsCRP、ESR、eGFR、ALB、24 h-UTP为自变量进行多元线性回归分析，最终的回归方程为：YNLR=0.507PLR+0.407WBC-0.267eGFR(r=0.503,P<0.05)，提示NLR水平与WBC、PLR水平呈正相关，与eGFR呈负相关。

3 讨论

IgAN是一种免疫病理诊断，其特征性病变是肾小球系膜区单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白沉积。IgAN在亚洲人中占原发性肾小球肾炎的30.0%～58.2%，中国是IgAN的高发地区，占原发性肾小球肾炎的45.3%～58.2%，同时也是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因。研究发现，IgAN作为免疫炎症性肾小球疾病，免疫炎症反应在其发病及发生发展中起重要的作用。早在1991年，Bene等[4]研究证实上呼吸道感染能引起IgA调控异常，且多聚IgA1来源于黏膜免疫系统，推测呼吸道感染可能导致IgAN的发生。Nagasawa等[5]通过比较IgAN患者和慢性扁桃体炎患者扁桃体的细菌株，证实了IgAN患者扁桃体存在异常黏膜免疫反应。Tossier等[6]对合并有IgAN的弥漫性支气管炎患者研究，发现在呼吸道感染发作期，炎症区域的血清IgA1和多聚IgA1水平明显增加，加重肾脏组织中IgA1的沉积。同时也有研究证实，肠道炎症程度与IgAN患者的血清IgA水平与蛋白尿、血尿程度呈正相关，表明肠道炎症引起IgAN的发病机制中免疫介导起重要作用[7～9]。因此，目前一致公认IgAN是免疫复合物介导的炎症反应，扁桃体、上呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮肤等部位的黏膜感染与IgAN的发生、发展和恶化密切相关。

NLR最初被发现用于各种消化道疾病、肿瘤及心血管疾病的预后评估。NLR是结合了两种不同因素的免疫途径，比单一的某个因素更能反映全身反应的炎症状态。当发生炎症反应时，中性粒细胞升高，淋巴细胞减少，中性粒细胞与淋巴细胞失衡是全身炎症反应发生的基础，NLR越高代表炎性反应越剧烈[10]。研究发现，淋巴细胞逐渐下降和WBC的逐渐上升与一些较大的应激和全身炎症反应是同时发生的[11]。NLR在自身免疫性疾病如银屑病、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化中的作用也相继报道，显示NLR能够很好地反映自身免疫性疾病的炎症状态及疾病的活动情况。NLR作为新近发现的反映系统性炎症的指标，可以稳定反映机体的炎症反应状态。与其他评价IgAN患者炎症状态的指标如hs-CRP、IL-6、TNF-α等相比，NLR具有简单、低成本、无创等优点。本研究结果显示，高三分位组WBC、PLR均高于中三分位组及低三分位组，提示NLR作为一项炎症指标，可以敏感地反映机体的炎症状态，NLR越高则炎症反应越剧烈；高三分位组、中三分位组eGFR均低于低三分位组，高三分位组BUN高于低三分位组，提示高NLR水平时eGFR下降、肾功能恶化，NLR可以很好地反映肾功能受损的情况；多元线性回归分析显示NLR水平与IgAN患者PLR、WBC水平呈正相关，与eGFR水平呈负相关，提示炎症反应参与了IgAN的发生、发展，并随着炎症指标的升高，eGFR逐渐下降，肾功能恶化，可很好地反映自身免疫性疾病的炎症状态及疾病的活动情况。

基于IgAN病变的多样性，并且临床表现和预后也不尽相同，国内外研究均提示IgAN的病理指标与预后存在相关性。因此，不少研究者通过IgAN Lee氏病理分级来判断疾病的预后。Lee氏病理分级中，Ⅰ～Ⅲ级预后较好，属于低危险水平；Ⅳ、Ⅴ级则属于高危险水平。本研究结果显示，低三分位组的Lee氏病理分级以Ⅰ、Ⅱ级为主，高三分位组以Ⅳ、Ⅴ级为主，提示低NLR水平的IgAN患者肾脏病理分级较低、肾脏病变较轻，而高NLR水平的IgAN患者肾脏病理分级较高、肾脏病变较重，推测NLR水平不仅可以反映机体的全身炎症反应状态，同时也可以提示IgAN病理分级的轻重。

2009年的IgAN牛津分型是针对原有的WHO组织学分类方法、Hass分类法、Lee分级法的不足而产生的。虽然牛津分型弥补了既往病理分类方法的不足，但是临床应用尚有困难。近年来，越来越多的研究发现新月体病变与患者预后相关。2017年国际IgAN网络协作组和肾脏病理协会IgAN分类工作组建议，在IgAN原牛津病理分型中病理指标M、E、S、T评分标准基础上增加C评分。文献报道，牛津分型病理指标中T病变可独立预测IgAN患者的预后[12]。Moriyama等[13]在一组肾病综合征表现的IgAN患者中发现，仅T病变与肾脏转归相关。日本及欧洲学者[14,15]先后报道的大宗IgAN研究均发现，T病变与肾脏预后明显相关。国内Le等[16]对7个中心218例IgAN患儿研究发现，牛津分型T病变和S病变均与预后相关，而M病变、E病变及新月体形成、坏死均与预后无关，经多因素COX回归分析发现仅T病变是影响预后的独立危险因素。本研究结果显示，三组间S病变、E病变、C病变差异无统计学意义；高三分位组T2病变者多于中、低三分位组者，提示低NLR水平的IgAN患者肾皮质小管萎缩/间质纤维化病变较轻，而高NLR水平的IgAN患者肾皮质小管萎缩/间质纤维化病变较重，推测NLR水平不仅可以反映疾病的活动状态，同时也可以提示肾小管萎缩/间质纤维化逐渐加重，预示患者发生ESRD的可能性大、预后差。

综上所述，NLR能够反映IgAN患者自身免疫性疾病的炎症状态及疾病活动度，高NLR水平的IgAN患者eGFR下降明显、病理分级较重、肾小管萎缩/间质纤维化程度较重，能很好地预测IgAN患者的预后。