血清Hcy、叶酸和维生素B12在胃癌及其癌前疾病诊断中的作用

耿 颖

(湖南省脑科医院,湖南 长沙 410007)

胃癌是仅次于肺癌居各种恶性肿瘤死因第2位的消化道恶性肿瘤，研究发现，中、晚期胃癌经手术切除或者放、化疗等方案治疗后，其5年生存率仍低于20%，但是早期胃癌手术的5年生存率高达90%[1]。故早发现、早诊断、早治疗有助于改善预后、提高胃癌患者的生存率。有报道表明，胃癌前疾病具有可逆性，早期筛查并识别胃癌前病变对降低胃癌的发病率及病死率至关重要[2-3]。血清学指标是一种无创的检查方式，通过检测血清学指标的水平可早期评估胃黏膜的疾病状态，进而筛查出胃癌前病变患者这一高危人群。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢途径的中间代谢产物，在肝癌、食管癌、前列腺癌等恶性肿瘤患者的血清中呈高表达水平，而高水平Hcy也可增加胃癌发生的风险[4]。研究发现，机体内缺乏叶酸、维生素B12辅酶也可能与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[5]。本研究检测并比较了胃癌及胃癌前疾病中血清Hcy、叶酸及维生素B12的表达变化，并分析了不同临床病理特征胃癌患者表达的差异，旨在探讨3种指标在胃癌诊断中的价值，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2014年1月—2016年8月我院收治的100例经胃镜及组织病理学检查确诊为胃癌的患者作为胃癌组，其中男57例，女43例；年龄39～75(54.26±11.38)岁；TNM Ⅰ期11例，Ⅱ期36例，Ⅲ期39例，Ⅳ期14例；肿瘤浸润深度早期41例，进展期59例；胃窦部癌28例，胃体部癌35例，胃贲门部癌37例；淋巴结转移29例，无淋巴结转移71例；高分化39例，中分化27例，低分化34例。选择同期100例胃良性病变患者为癌前病变组，其中男54例，女46例；年龄36～78(56.91±9.55)岁；糜烂性胃炎41例，胃息肉25例，胃溃疡34例。胃癌组和癌前病变组患者均排除纳入研究前近2周内接受过H2受体拮抗剂或者质子泵抑制剂等药物治疗者，心功能不全者，肝、肾功能障碍者，近1个月内接受过可能引起Hcy水平升高的药物如利尿药、抗癫痫药等治疗者，合并有严重贫血、严重硬皮病等可能影响本研究结果疾病的患者，合并有其他恶性肿瘤者。并于同期随机选取200例健康体检者为对照组，其中男103例，女97例；年龄42～75(53.82±12.24)岁。3组患者的性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。具有可比性。

1.2方法 对所有受试对象分别于清晨空腹采集肘静脉血5 mL，以2 000 r/min的速度离心10 min，收集上清液置于-70 ℃的环境下保存留待检测。采用循环酶法测定血清Hcy水平，检测仪器为日立7600-120DPP模块式大型全自动生化分析仪，检测试剂购于北京九强公司；采用电化学发光免疫分析法测定血清叶酸、维生素B12水平，检测仪器为罗氏E601，检测试剂为配套试剂，严格按照操作说明书上的要求进行相关检测。比较3组血清Hcy、叶酸及维生素B12水平变化，分析胃癌组不同临床病理特征患者表达的差异。

2 结 果

2.13组血清Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 3组血清Hcy、叶酸及维生素B12水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)。胃癌组、癌前病变组的血清Hcy水平均高于对照组，叶酸及维生素B12水平均低于对照组，且胃癌组血清Hcy水平高于癌前病变组，叶酸及维生素B12水平低于癌前病变组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 3组血清Hcy、叶酸及维生素B12水平比较

注：①与对照组比较，P<0.05;②与癌前病变组比较，P<0.05。

2.2不同胃癌临床病理特征血清Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 胃癌组Ⅲ+Ⅳ期患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，进展期Hcy水平高于早期，有淋巴结转移者的Hcy水平高于无转移者，差异均有统计学意义(P均<0.05)；叶酸、维生素B12的表达与性别、年龄、TNM分期、肿瘤浸润深度、病变位置、有无淋巴结转移及分化程度无关，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 不同胃癌临床病理特征血清Hcy、叶酸及维生素B12水平比较

3 讨 论

胃癌是临床常见的胃肠道恶性肿瘤，由于早期缺乏特异性的临床症状，很多患者在被确诊时已接近中、晚期，从而失去了最佳的治疗时机[6-7]。胃镜联合病理检查是目前诊断“胃癌”的金标准，但是胃镜的检查过程较为痛苦，患者难以接受，并且费用高昂，尤其不适用于有心脑血管疾病的患者以及儿童[8]。胃癌的发生是一个多因素介导的多步骤过程，病理学研究结果发现[9]，胃溃疡、胃息肉等胃癌前病变在多因素的影响下可进展为胃癌。目前，关于胃癌的发病机制尚不完全清楚，但是胃癌前病变是一个可逆的过程，早期对胃黏膜的疾病状态识别，进而筛检出胃癌前病变，对降低胃癌的发病率及死亡率具有重要意义。目前，我国对胃癌患者的早期发现主要依赖于机会性筛查，但是，对于胃癌前病变还缺乏相关的血清学检查指标。因此，寻找灵敏度好、准确性高的血清学指标早期筛查癌前病变这一高危人群，并进一步采取干预措施延缓甚至防止病情进展至胃癌至关重要。

Hcy是一种含硫氨基酸，主要经肉类、乳类等蛋白质食物中的蛋氨酸经去甲基后转化合成，并在叶酸及维生素B12等辅酶的作用下，通过再甲基化以及转硫化的途径进行代谢。研究发现，Hcy硫内酯的形成及其毒性与细胞发生癌性病变密不可分，Hcy硫内酯可使恶性肿瘤细胞不断增殖[10]。已有研究证实，Hcy在乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的发生发展中有重要作用，但是其在胃癌中表达情况的相关研究尚不足[11-12]。叶酸在核苷酸合成以及一碳基团的甲基化反应中起到重要载体的作用，叶酸缺乏可引起DNA异常甲基化，干扰DNA的合成和修复，进而对基因的完整性及稳定性形成破坏，使肿瘤抑癌基因的表达降低，并最终促进肿瘤细胞的增殖和生长，同时机体内的叶酸，特别是N5-甲基四氢叶酸合成不足，可阻碍蛋氨酸循环，造成Hcy水平升高[13]。有研究认为，体内保证足够的叶酸水平可对机体形成保护作用，而异常甲基化则在促进肿瘤的发生发展过程中有重要作用[14]。维生素B12在人体的生理功能中有重要作用，它可作为甲基转移酶中的类辅助因子而参与蛋氨酸的合成，并有利于叶酸在细胞内的存储，如果机体内缺乏维生素B12，可明显减少叶酸在肝脏内储存的含量[15-16]。可见Hcy、叶酸及维生素B12三者之间存在密切关系，叶酸和维生素B12缺乏可导致Hcy水平明显降低。关于Hcy、叶酸及维生素B12在胃癌及胃癌前病变中的表达情况，目前相关的研究相对较少。

本研究结果显示，胃癌组、癌前病变组的血清Hcy水平均高于对照组，叶酸及维生素B12水平均低于对照组，并且胃癌组血清Hcy水平高于癌前病变组，叶酸及维生素B12水平低于癌前病变组，提示胃癌患者Hcy水平明显升高，叶酸及维生素B12水平明显降低，可作为早期鉴别胃癌及癌前病变的重要指标，临床有重要的参考价值。恶性肿瘤细胞的分裂、增殖速度较快，在核酸的形成过程中需要更多的叶酸及维生素B12作为辅酶参与，继而造成体内的叶酸及维生素B12含量相对不足，并间接影响了蛋氨酸的循环速度；同时胃癌患者的吸收和消化功能较差，以致于叶酸的摄入量不足而导致绝对含量下降，影响了蛋氨酸的循环并使血液中的Hcy聚集[17]。Lee等[18]研究显示，机体内叶酸的缺乏可抑制CD8+T细胞的增殖，致使机体对肿瘤细胞的清除能力下降，叶酸降低与胃癌的发生有密切关系。本研究结果还显示，Ⅲ+Ⅳ期胃癌患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，进展期胃癌患者Hcy水平高于早期，有淋巴结转移患者的Hcy水平高于无转移者，上述结果提示Hcy与TNM分期、胃癌浸润的深度以及淋巴结转移密切相关，提示通过检测Hcy可评估胃癌的发生及发展过程。而叶酸、维生素B12与各临床病理特征无明显关系，提示叶酸、维生素B12尚不能作为评估胃癌患者病情的指标，其在胃癌发病机制中的作用需进一步研究。

综上所述，Hcy、叶酸及维生素B12可作为早期鉴别诊断胃癌及其癌前病变的重要指标，并且Hcy可作为评估胃癌发生发展过程的重要指标。上述结果也提示，对于胃癌前病变的患者以及胃癌切除术后的患者，适时补充叶酸及维生素B12，对延缓患者病情、改善预后具有重要意义。