纳布啡在骨科手术麻醉镇痛中的研究进展

（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 麻醉科，内蒙古 包头 014010）

理想的镇痛药为镇痛强、副作用小、多次使用不引起成瘾性及安全度高。κ激动作用的阿片类药物纳布啡（Nalbuphine,Nal），因其药理作用受到业界高度关注[1-3]。Nal用于中度至重度疼痛，补充其他疼痛治疗不足时用药；而未获批准Nal的应用，如分娩镇痛和阿片类引起的尿潴留、呼吸抑制及瘙痒等[4]。本文对Nal药理特性、动物实验及骨科围麻醉手术期间镇痛使用情况进行阐述，探寻新途径用药方式依据，为临床应用提供参考。

1 药理特性

LARSEN等[4]认为，Nal混合激动剂注射适宜质量浓度为 10 mg/ml或 20 mg/ml，成人推荐剂量 10 mg/（70 kg·次），单次最大剂量20 mg/次，合计最大剂量160 mg/d，如阿片依赖者予1/4成人量，应观察是否可能出现阿片类戒断现象。Nal常见的副作用为镇静、出汗、恶心呕吐、眩晕、嘴干及头疼等；少见的副作用为中枢神经系统紧张不安、抑郁、躁动、欣快、漂浮感、敌对、做梦、混乱、模糊、幻觉、烦躁、沉重感、麻刺感及非现实感等，其发生率≤1%；心血管系统出现血压变化、心动过缓；消化系统出现腹部疼痛、消化不良及苦味；呼吸系统出现呼吸抑制、呼吸困难及哮喘；皮肤显现瘙痒、发热、荨麻疹及过敏现象等；与苯二氮卓类药物或中枢神经系统抑制药联合使用出现过度镇静、呼吸抑制及昏迷，甚至死亡；老年人呼吸微弱者慎重使用。纳洛酮可以逆转Nal副作用，其禁忌使用：显著地呼吸抑制、哮喘、可疑肠梗阻及Nal过敏者。应用Nal加量者建议监护24～72 h。

DAVIS 等[5]报告，Nal 10 mg与吗啡 10 mg 有等同的镇痛作用，Nal静脉控制性镇痛剂量1～3 mg/h，1 mg/20 min。Nal是弱 μ 受体拮抗剂，2.5～5.0 mg逆转阿片引起的瘙痒、尿潴留、呼吸抑制及肠道蠕动减慢等不减轻镇痛；不导致胆道痉挛或绞痛及低血压；不减少心输出量；不延长Q-T间期，可用于急性心肌梗死及心血管疾病患者。与血管加压素同时使用，易通过血脑屏障迅速产生镇痛。经葡萄糖醛酸转移酶代谢，很少出现药物交互作用，肾衰竭患者血浆浓度达85%时，可减量使用，

2 动物实验

SMITH等[6-7]大鼠实验表明，阿片μ激动剂导致阿片和可待因之间的交叉致敏化现象。阿片κ激动剂Nal不引起阿片和可待因间的交叉致敏化作用，推断可能为Nal μ受体作用少和κ受体作用多及少量的δ受体激动剂作用。μ受体和κ受体在功能上对阿片类物质介导的运动活性和致敏化过程起相反作用。研究进一步证实，阿片μ和κ的作用下，可卡因的大鼠运动逐渐增加，Nal可使其大鼠的运动降低，削弱可卡因行为增强的作用[8]。

SHIN等[9]研究推测，小鼠实验Nal以强啡肽为内源性配体，通过增加多巴胺对调节小鼠行为敏化和戒断症状有特异性作用。BANKS等[10]发现，恒河猴5-羟色胺能系统调节伤害感受，5-羟色胺摄取抑制剂氯米帕明可以增强Nal的热伤害痛镇痛效应及辣椒素引起的痛觉过敏现象，中等比例剂量的氯米帕明即可使Nal的镇痛作用提高。NARVER等[11]分析探讨Nal对小鼠的镇痛作用，认为可改善小鼠躯体和内脏疼痛，具有广泛的皮下注射给药安全剂量。与非甾体抗炎药不同，Nal不拮抗前列腺素，表明Nal可能是其他疼痛状况的有效镇痛剂。KICK等[12]比较Nal 10 mg/kg在雄性小鼠皮下或腹腔给药的药代动力学特征，皮下给药比腹膜内能更迅速地吸收，皮下给药后从时间0到不再测到与从时间0到药理上完全排出的曲线下面积均高于腹腔给药，但表观清除率和表观分布容积低于腹腔给药，表明Nal可能成为急性疼痛治疗的候选药物。van NIEL等[13]动物实验综述研究，给鼠先皮下注射吗啡 5 mg，后皮下注射 Nal 10 mg/kg或25 mg/kg拮抗部分吗啡产生的镇痛效果，当Nal增加到75 mg/kg或100 mg/kg时产生的镇痛作用相当于协同。Nal可防止连续4 d使用吗啡产生的耐药依赖。NISHIMURA等[14]以8只健康猎犬实验评价右美托咪啶（Dexmedetomidine,Dex）联合阿片类药物对犬心肺、镇静及镇痛作用。Dex-Nal[Dex（0.01 mg/kg），Nal（0.5 mg/kg）]给药7个疗程使狗镇静，测量心脏呼吸和动脉血气变量，以及镇静和抗伤害性评分，结果Dex-Nal具有较强的抗伤害作用。GOMES等[15]前瞻性随机实验8只健康犬，认为静脉单一注射Nal与给药前比较，镇静程度、动脉平均压、心率及直肠温度均轻微下降；Nal加乙酰丙嗪给药后60 min时，5/8只犬及90 min时2/8只犬出现中等程度镇静和动脉平均压、心率、直肠温度下降；未显示出单给Nal和Nal加乙酰丙嗪相关数据的差异比较。

3 临床小儿用药

Nal由于镇痛封顶效应，在小儿手术麻醉中得以安全性应用。DADURE等[16]报道，1～12岁40例小儿择期髋部手术，随机分为腰丛神经阻滞（continuous psoas compartment block,CPCB）组或硬膜外阻滞（continuous epidural block,CEB）组。全身麻醉诱导后0.375%罗哌卡因0.5 ml/kg通过硬膜外或腰丛神经导管注入。术后0.2%罗哌卡因CPCB组0.1 ml/（kg·h）或 CEB组0.2 ml/（kg·h）均输注48 h镇痛。镇痛补充用药第一线为对乙酰氨基酚 15 mg/（kg·6 h）或第二线补救镇痛药Nal 0.2 mg/kg静脉注射，结果两组Nal用量差异无统计学意义；CPCB组皮肤瘙痒发生率较高，尿潴留发生率较低，而患儿父母满意率较高。

KUBICA-CIELIŃSKA等[17]回顾性研究认为，围麻醉手术期患儿术前用药0.1～0.2 mg/kg Nal，以及诊断镇静、术后镇痛、逆转其他阿片类药物的副作用，如瘙痒、尿潴留，却不影响镇痛作用。Nal可静脉、肌内、皮下及鞘内给予镇痛，单次剂量2～3 min起效，约10 min达最大镇痛，维持120～300 min，不推荐肌内给药。Nal小儿有效镇痛血浆浓度为12μg/L，经肝肾代谢，有年龄依赖性，半衰期0.9～1.9 h（1.5～14.0岁）。当镇痛最大剂量0.3～0.4 mg/kg，既不增强镇痛，也不增加呼吸抑制，伴随神经肌肉疾病患者需及时调整剂量并持续监测生命体征变化，副作用如嗜睡、呕吐、烦躁、皮肤发红及瘙痒，尿潴留等发生率较低。小儿七氟醚麻醉苏醒期用药，减少其躁动发生，恶心呕吐的频率较其他阿片类药物少，被认为是一种安全性药物。镇痛的同时产生中等镇静作用，自控镇痛负荷量0.2 mg/kg，以持续静脉速度0.1～0.2 mg/（kg·h），说明Nal在小儿手术麻醉前、中、后用药的可靠性和安全性较高，为小儿临床麻醉提供一种新方法。

4 临床成人应用

4.1 蛛网膜下腔阻滞麻醉用药

MUKHERJEE等[18]报道，100例美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists,ASA）分级Ⅰ、Ⅱ级骨科下肢手术患者，随机分成4组：0.5%布比卡因12.5 mg，分别与生理盐水0.5 ml（A组）或Nal 0.2 mg（B组）、0.4 mg（C组）及 0.8 mg（D组）各 0.5 ml，再加盐水至总容积3 ml配制，予蛛网膜下腔阻滞麻醉。D组感觉阻滞时间、有效镇痛时间＞B组＞C组＞A组；D组不良反应发生率高，故认为Nal有效且副作用小的适宜剂量为0.4 mg。TIWARI等[19]报道，Nal蛛网膜下腔阻滞鞘内小剂量为0.4 mg，认同MUKHERJEE等[18]的观点。NAAZ等[20]随机双盲前瞻性比较研究，将90例18～20岁、身高（160±10）cm、体重50～75 kg及ASA分级Ⅰ、Ⅱ级的下肢骨科手术患者，随机分为3组，每组30例。蛛网膜下腔阻滞麻醉用药分别为F组（0.5%布比卡因12.5 mg+芬太尼25μg）、NL组（0.5% 布比卡因 12.5 mg+Nal 0.8 mg）及 NH组（0.5%布比卡因 12.5 mg+Nal 1.6 mg）。NL组麻醉镇痛时间＞NH组＞F组。NL组24 h补充镇痛药用量（双氯灭痛75 mg肌内注射，极量 150 mg/d 复合曲马多 100 mg静脉注射，极量400 mg/d）＜NH组＜F组。NL组口述评分（verbal rating scale,VRS）＜NH组＜F组，NH组镇静评分＞NL组＞F组。感觉神经阻滞起效F组较快，副作用恶心呕吐NH组和F组多发，其他如寒战、尿潴留、皮肤瘙痒、低血压及呼吸抑制等F组发生率高，NL组副作用少。因而认为Nal 0.8 mg蛛网膜下腔阻滞配制有优势。杜宁宁等[21]将胫骨骨折开放固定术患者90例，随机分为0.5%左布比卡因2 ml分别联合 0.5μg/ml芬太尼 25μg（F组）、0.5 mg/ml Nal 0.8 mg（NL组）及 0.5 mg/ml Nal 1.6 mg（NH组），每组30 例，蛛网膜下腔阻滞麻醉。3组运动阻滞特点和镇痛持续时间比较差异无统计学意义。视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）最低为NL组，最高为F组，NL组的不良反应最少。Nal 0.8 mg鞘内注射具有临床应用价值，鞘内注射 Nal 0.4 mg 或 0.8 mg 为较合理剂量。

4.2 硬膜外腔阻滞术后镇痛

CHATRATH等[22]报告，下肢骨折手术予腰硬联合麻醉，术后单次硬膜外0.25%布比卡因复合Nal 10 mg+ 盐水，共计 10 ml，镇痛时间（380.00±11.49）min；0.25%布比卡因复合曲马多100 mg+盐水，共计 10 ml，镇痛时间（380.0±9.8）min。满意度分别为（4.40±0.87）和（3.90±1.15），从而得出Nal的镇痛和满意度优于曲马多。

4.3 椎管麻醉镇痛用药副作用处理

ZENG等[23]经15项随机试验Mata分析，包括820例患者，探索Nal的作用和安全性（与吗啡比较），证据表明两者减轻疼痛无任何区别，关于瘙痒、恶心、呕吐及呼吸抑制等发生率，Nal较吗啡低，Nal较吗啡仅在副作用方面具有较好的安全性，尤其表现在瘙痒和呼吸抑制更佳。Nal 3 mg可治疗吗啡鞘内应用诱发的皮肤瘙痒；另外，由于Nal静脉作用时间较吗啡短暂，建议持续滴注治疗更合理。JANNUZZI等[24]回顾性10项关于Nal和瘙痒的研究，报道2.5～10.0 mg Nal可治疗脊髓阿片缓解急性疼痛引起的瘙痒，以及减少恶心呕吐、逆转呼吸抑制，优于苯海拉明、丙泊酚及纳洛酮等，推荐Nal作为吗啡诱发瘙痒的一线治疗药物。

4.4 超前镇痛

刘涛等[25]观察择期全身麻醉下全髋关节置换术老年患者84例，分为Nal组（N组）和对照组（C组），每组42例。诱导前N组静脉注 射 Nal 0.2 mg/kg，C组给予等量生理盐水，术后按同一配方舒芬太尼静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）。检测两组静脉血清白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α浓度，记录拔管后Ramsay镇静评分和VAS评分、术后PCIA追加按压总次数，以及简易智能量表（minimum mental state examination,MMSE）患者神经精神功能测试评分。结果两组血清白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α浓度在术后2～24 h时均升高，但N组低于C组（P＜0.05）。N组VAS评分和术后PCIA追加按压总次数较C组低。两组拔管后Ramsay评分比较差异无统计学意义；C组术后MMSE评分较N组降低。依认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction,POCD）判定标准，N组术后 5 d POCD 发生率低。认为Nal超前镇痛可降低全髋关节置换术老年患者术后早期急性疼痛、炎症反应和POCD的发生。

4.5 全身麻醉诱导用药

周爱军等[26]观察Nal在≥75岁患者人工股骨头置换术及全髋关节置换术全身麻醉诱导中的应用。Nal 0.3 mg/kg、咪唑安定 0.05 mg/kg、依托咪酯 0.3 mg/kg及顺式阿曲库铵按0.15 mg/kg与舒芬太尼0.5μg/kg、咪唑安定0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg及顺式阿曲库铵按0.15 mg/kg诱导插管比较（均给予静吸复合麻醉），结果Nal组诱导后3 min、插管后5 min脑电双频指数、心率、收缩压、舒张压及插管后5 min肾素、血管紧张素、醛固酮与同时点舒芬太尼组比较有差异；认为Nal作为高龄老年患者诱导用药血流动力学稳定，较舒芬太尼更适合于老年患者。GUPTA等[27]随机双盲试验研究报道，Nal 0.2 mg/kg在依托咪酯0.3 mg/kg注射前150 s静脉注射，可减少依托咪酯用药发生的肌肉阵挛现象。

4.6 术中镇痛

BAKRI等[28]研究106例手外科患者静脉局部麻醉，L组（2%利多卡因3 mg/kg+0.9%盐水1 ml）和LN组（2% 利多卡因 3 mg/kg+Nal 10 mg/ml 1 ml，每组53例），均总量加入0.9%盐水至40 ml，以速度＞1分注入，LN组可减轻手外科手术麻醉期间止血带引起的疼痛及术后疼痛，且感觉神经和运动神经时间起效短，恢复长。NAZIR等[29]和CHIRUVELLA等[30]前瞻性随机双盲对照研究超声下锁骨上臂丛神经阻滞，认为0.375% 左布比卡因 +Nal 10 mg/ml，感觉、运动神经阻滞时间均起效快且持续时间长，未见副作用，两者报告相同。ABDELHAMID等[31]超声下锁骨上臂丛神经阻滞 Nal 20 mg/ml+0.25% 左布比卡因 25 ml，感觉和运动神经阻滞时间较盐水1 ml+0.5%左布比卡因25 ml组长。其局部麻醉药浓度低，用Nal加量组合，同样能延长麻醉作用时间，与NAZIR[29]及CHIRUVELLA等[30]效果相当。杜修桥等[32]观察腰椎间盘突出症患者椎间孔镜手术，于开始前 10 min Dex 1.0μg/kg和Nal 0.2 mg/kg 静脉滴注，随后以 Dex 0.5μg/（kg·h）持续泵注，Nal能复合利多卡因或布比卡因或左布比卡因或右美托咪定用药，增强麻醉效果。

4.7 术后镇痛

PRASARTRITHA等[33]一项前瞻性随机对照研究吗啡脊柱后路手术镇痛，120例患者分为吗啡硬膜外组[吗啡10 mg+盐水至100 ml，泵入速度6μg/（kg·h）]或吗啡+布比卡因硬膜外组[吗啡10 mg+0.5%布比卡因 12.5 ml+ 盐水至100 ml，以吗啡 6μg/（kg·h）速度泵入]及吗啡静脉组（吗啡3 mg/3～4 h静脉注射），每组40 例。Nal 4 mg按需求或 VAS 评分＞7 分时静脉作为吗啡术后镇痛补充用药，结果未出现呼吸抑制，吗啡硬膜外泵入镇痛满意度达70%～80%。王凤梅等[34]比较Nal与舒芬太尼用于老年全髋关节置换术后患者镇痛单次给药临床效果。对照组舒芬太尼5～106μg/次，观察组则 Nal 2 mg/次，均为单次给药，比较不同观察点2组患者疼痛评分及Ramsay镇静评分、48 h内两组加用镇痛药物次数，评价其术后48 h时生命质量及睡眠质量。观察组患者疼痛评分、Ramsay镇静评分低于对照组，观察组患者加用镇痛药物次数少于对照组，术后48 h时观察组患者生命质量与睡眠质量评分优于对照组。Nal用于全髋置换患者术后单次镇痛能有效提高镇痛效果、减少镇痛药物剂量，具有适当镇静，改善患者术后生活质量与睡眠质量。GONG等[35]选择80例下肢骨折患者，经腰硬联合麻醉切开复位内固定手术，分为观察组（Nal 2 mg/kg）和对照组（舒芬太尼2.56μg/kg），每组40例。两组均加格拉司琼6 mg，静脉泵容量均100 ml，泵流速2 ml/h，按压剂量 0.5 ml，间隔 15 min，观察 48 h，并测定炎症因子（白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、皮质醇及超敏C反应蛋白）和儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素），观察组镇痛、镇静、生活、睡眠方面（匹兹堡睡眠质量指数）优于对照组；而恶心、呕吐、眩晕、昏睡、尿潴留、皮肤瘙痒及便秘等发生率低于对照组。Nal下肢骨折手术静脉控制镇痛能减少炎症细胞因子水平，改善镇痛效果、产生有益镇静，减少副作用的发生。曹哲[36]以Nal 1.5 mg/kg与舒芬太尼2.0μg/kg用于腰椎手术后PCIA镇痛，两组镇痛效果比较差异无统计学意义，副作用Nal较舒芬太尼少，Nal更安全。另外，辜娟等[37]应用Nal于心脏病患者镇痛（非心脏手术后），对照组采用芬太尼10μg/kg+托烷司琼10 mg，观察组则采用Nal 0.5 mg/kg+托烷司琼10 mg术后PCIA镇痛，两组均加0.9% 盐水至100 ml，泵速 2 ml/h，自控剂量 0.5 ml/次，锁定时间15 min。两组镇痛效果无差异；术后并发症、不良反应，观察组比对照组低，Nal用于心脏病患者非心脏手术后镇痛的效果确切、安全，不良反应少。老年患者、心脏病患者术后镇痛使用Nal均安全有效。

4.8 其他

IBRAHIM 等[38]报道，Nal10mg静脉治疗术后尿潴留，以及氢吗啡酮静脉引起的尿潴留成功。RESZKE等[39]回顾性研究报道，Nal≥160 mg/d剂量用于肾衰竭晚期，减轻皮肤瘙痒。可见Nal治疗皮肤瘙痒不仅仅限于吗啡类阿片用药引起的皮肤瘙痒，其药理机制是否具有其他治疗作用，仍然尚难以确定。

5 总结和趋向预测

Nal骨科手术麻醉镇痛和其他应用方式较多。自上个世纪70年代报道应用于临床以来，积累许多研究与认识。Nal属于人工合成的阿片类药物，德国van NIEL等[13]报告，其临床镇痛作用与吗啡相似，呼吸抑制作用具有天花板效应，但仅限于国外人种，临床使用由于副作用少而优于吗啡、芬太尼及舒芬太尼等。皮下自控持续镇痛是一种方便、安全及有效地镇痛方法，国内外文献较少见到Nal皮下自控持续镇痛使用的相关报道。由于其皮下生物利用度较高，是否可以用于骨科手术麻醉后实施皮下自控持续镇痛，尚待深入开发和研究。