MDV拮抗宿主天然免疫之盾：衣壳蛋白VP23

鸡马立克氏病病毒(MDV)是禽类疱疹病毒的典型代表，在鸡群中极为常见。MDV 感染后引起鸡内脏组织发生严重的淋巴瘤，伴随显著的免疫抑制，是养禽业的一个主要威胁。天然免疫是机体抵抗病毒感染的第一道防线。I 型干扰素(IFN)，特别是IFN-β，是天然免疫系统抗病毒作用的代表性细胞因子。在感染过程中，宿主细胞通过表面及胞内的模式识别受体识别病原微生物中高度保守的病原相关分子模式，诱导IFN-β 表达，激活宿主天然免疫反应。除Toll 样受体、RIG-I 样受体、Nod 样受体等模式识别受体外，研究者近年来又发现了一系列DNA 受体。宿主细胞DNA 受体信号通路在机体抵抗DNA 病毒、细菌以及抗肿瘤天然免疫中均发挥着关键作用。环磷酸鸟苷- 腺苷合成酶(cGAS)可以识别细胞内的多种DNA，是细胞内最主要的DNA 受体。

2018年12 月发表于《Journal of Virology》 杂志上的研究论文报道了DNA 受体信号通路在宿主细胞识别MDV 侵入，诱导IFN-β 产生过程中的重要作用，揭示了MDV 衣壳蛋白VP23 通过阻断宿主细胞DNA 受体信号通路拮抗IFN-β 表达进而促进病毒复制的机制。该研究发现，在MDV 感染后期，宿主细胞IFN-β 的产生受到了抑制，表明MDV 在感染过程中阻断了IFN-β 信号通路。为了阐明cGAS-STING DNA 受体信号通路在MDV 诱导IFN-β 中的作用，该研究通过RNA 干扰技术下调cGAS 和STING 的表达，发现当两者表达下调后，MDV 诱导的IFN-β 的表达水平受到明显抑制，表明cGAS-STING 信号通路在MDV 诱导IFN-β 中起着关键作用。通过对MDV 病毒蛋白进行筛选，该研究发现MDV 衣壳蛋白VP23 能够抑制cGAS-STING 信号通路，拮抗IFN-β 产生，进而促进病毒复制。研究发现，VP23 能够抑制转录因子IRF7 的转录功能，对NF-κB 的激活没有显著影响。该研究对VP23 抑制IRF7 激活的机制做了进一步探索，发现VP23 通过竞争性结合转录因子IRF7，阻断了蛋白激酶TBK1 与IRF7 的相互作用，IRF7 的磷酸化和二聚化受到抑制，最终阻断了IRF7 的入核及IFN-β 的转录和表达。

禽类抗病毒天然免疫机制与哺乳动物相比研究相对滞后。该研究发现了DNA 受体信号通路在禽类抗病毒感染中的关键作用，这对MDV 以及其他禽类DNA 病毒感染与免疫机制的研究提供了新线索。MDV 是严重危害国内外养禽业健康发展的一种重要的致瘤性和免疫抑制性病毒。以往MDV 的研究大多集中在病毒混合感染、遗传变异等流行病学方面，对MDV 致瘤机制和免疫抑制机制的研究报道较少。该研究从病毒逃避宿主天然免疫的视角解析了MDV 的复制和致病机制，为更好的制定MDV 防控措施以及新型疫苗的开发提供了新的思路。