糖尿病相关肌少症的研究进展

詹莹莹 罗镧 张杨 葛健康 詹光熙

(南通大学附属医院老年医学科，江苏 南通 226001)

肌少症是与年龄相关的肌肉量的减少，并对机体的力量、功能产生不利影响，最终导致老年人生活质量下降。糖尿病是由于胰岛素分泌或功能障碍所引起的慢性高血糖为特征的一种代谢性疾病，与遗传、环境及营养等多因素相关。有研究显示〔1〕，肌少症是糖尿病的慢性并发症之一，糖尿病患者患肌少症风险较非糖尿病患者增高。当前需要更多关于糖尿病相关肌少症的治疗与管理的研究，以期能够对肌少症进行早期干预。现就糖尿病相关肌少症发生的相关机制、不良后果及治疗和管理等方面进行综述。

1 肌少症研究现状

1.1定义和流行病学 衰老相关的身体组成变化，如肌量的减少和脂肪量的增加，与老年人不良事件的发生密切相关。1997年Rosenberg〔2〕首次提出肌少症的概念，泛指与增龄有关的骨骼肌量和肌力的渐进性减退和广泛性丢失。骨骼肌不仅对维持身体姿势和运动功能起主要作用，而且在糖代谢过程中也发挥重要作用。日本的一项研究显示，骨骼肌量从40岁左右开始下降，40～79岁的男性和女性分别丢失了10.8%和6.4%的肌量〔3〕。肌少症患病率的差异在很大程度上取决于评估的定义和方法，Cruz-Jentoft等〔4〕发现60～70岁老年人中肌少症的患病率大约为5%～13%，在80岁以上的老年人中可高达50%。根据Cheng等〔5〕调查显示，我国70岁及以上老年人男性和女性患肌少症的比率分别为13.2%、4.8%。

1.2肌少症的诊断 因骨骼肌量受不同种族、地域、年龄、性别等因素影响，肌少症尚缺乏统一的诊断标准，现包括：2010年欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)、2011年国际肌少症工作组(IWGS)、2014年亚洲肌少症共识(AWGS)、2014年美国国立卫生研究院基金会(FNIH)等。

1.3肌少症的发病机制 肌少症具体的发病机制尚不清楚，主要包括缺乏运动〔6〕、神经元丢失〔7〕、维生素D摄入不足〔8〕、线粒体功能降低〔9〕、细胞因子〔10〕及激素水平降低〔11〕、遗传因素〔12〕等多方面。

2 糖尿病相关肌少症的发生机制

2.1胰岛素抵抗 骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官，其胰岛素抵抗是糖尿病引起肌少症发生的主要发病机制。胰岛素抵抗通过抑制哺乳动物雷帕霉素信号通路激活，导致蛋白质合成降低。同时通过激活泛素-蛋白酶体通路，导致肌肉蛋白降解增加〔13〕。因此，胰岛素抵抗状态可造成肌肉蛋白合成及分解平衡的失调，增加罹患肌少症的风险。此外，2型糖尿病引起I型慢肌纤维氧化代谢降低，II型快肌纤维糖酵解代谢增加。而衰老引起II型快肌纤维减少为主，这些将导致线粒体功能失常和胰岛素抵抗增加，进而促进肌少症的发生〔14〕。

2.2胰岛素分泌不足 胰岛素在蛋白质合成代谢中起着重要作用。通过促进骨骼肌从血液摄取葡萄糖来调节碳水化合物的代谢，在氨基酸的协同作用下，共同促进骨骼肌蛋白合成。有研究发现，胰岛素分泌缺乏导致的肌肉量损失可以通过胰岛素治疗得到改善〔15〕。Tanaka等〔16〕研究结果显示2型糖尿病患者内源性胰岛素相关参数与手臂和腿部的肌肉质量及骨骼肌质量指数呈显著正相关，内源性胰岛素分泌的减少是2型糖尿病男性患者发生肌少症的独立危险因素。可能的机制是内源性胰岛素通过间接增加血清胰岛素样生长因子-1水平，促进肌肉量的增加。

2.3慢性炎症 糖尿病患者体内炎症因子可导致肌量减少，可能的潜在机制是患者体内的促炎症因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白引发的慢性炎症，氧化损伤和线粒体功能障碍可触发肌细胞凋亡，肌纤维萎缩和丢失〔17〕。另有学者认为炎症相关途径可促使骨骼肌中半胱氨酸蛋白酶-3活化诱导蛋白及肌丝降解〔18〕。

2.4高血糖状态 高血糖与多种代谢异常相关，机体长期处于高血糖状态可产生晚期糖基化终产物，诱导骨骼肌细胞线粒体功能障碍。当这些产物积聚在肌肉和软骨中，可引起肌肉僵硬和肌肉功能下降。有研究表明，晚期糖基化终产物的升高与老年女性低手部握力及低步行速度相关〔19〕。Kalyani等〔14〕发现老年糖尿病患者在排除年龄对肌肉的影响后，高血糖状态可引起骨骼肌量降低和下肢肌力减弱。

2.5糖尿病相关并发症 糖尿病相关并发症导致各种组织器官的慢性损害和功能障碍会对骨骼肌产生不利影响。Fukuda等〔20〕发现随着糖尿病视网膜病变严重程度的进展，肌量下降的风险显著增加。此外，糖尿病肾病患者大量尿蛋白的丢失，机体处于负氮平衡，导致肌量的降低〔21〕。日本的最新研究显示糖尿病神经病变与肌少症的发生相关，在年龄大于50岁的糖尿病患者中多发神经病变的膝关节伸展力显著降低，可能的机制与运动神经传导的去神经支配引起肌肉萎缩和远端骨骼肌无力有关〔22〕。

3 不良后果

3.1跌倒骨折 与糖尿病相关的肌少症患者能增加跌倒骨折不良结局。Volpato等〔23〕以835例年龄在65岁及以上的老年糖尿病人群为研究对象，结果显示糖尿病患者肌量、肌力的降低可引起患者行走障碍和歩速减缓，这与跌倒风险增加相关。Trierweiler等〔1〕研究显示糖尿病患者较非糖尿病患者的骨量减少，发生骨质疏松的概率增加。而骨质疏松引起的骨强度下降是导致骨折发生率增加的根源。

3.2残疾死亡 由于肌少症患者肌量、肌肉强度、步行速度的下降，可导致残疾和死亡的风险增加。Uemura等〔24〕对4 452例年龄>65岁的老年人进行随访30个月后，发现患有肌少症的老年人发生残疾的风险是无肌少症患者的2.74倍。伴有糖尿病并发症的肌少症患者可增加死亡的风险，Kim等〔25〕以167例因糖尿病足截肢的患者为研究对象，研究结果发现有肌少症患者较无肌少症患者5年内死亡率增加了8%。

3.3增加卧床天数与医疗费用 意大利一项多中心研究发现，肌少症患者的平均卧床时间为5.1 d，而无肌少症患者为3.2 d〔26〕。Sheetz等〔27〕对1 169例行腹部手术的患者进行研究显示肌少症患者的住院费用明显增加，肌少症患者平均费用为约276 001元(38 804美元)，而非肌少症患者只需约174 133元(24 482美元)。因此糖尿病相关肌少症患者发生跌倒甚至致残等不良事件，可导致卧床时间延长和住院费用增加。

4 治疗与管理

4.1营养 随着年龄的增加，合成代谢的减少需要更多膳食蛋白来补充。老年研究工作组建议〔28〕，65岁以上的老年人蛋白质饮食摄入量为每日1.0～1.2 g/kg，以保证充足的能量和蛋白质的摄入。Yang等〔29〕发现每日1.0 g/kg有助于维持老年女性糖尿病患者的肌量。摄入富含亮氨酸的必需氨基酸可减少肌肉丢失，促进肌肉蛋白质平衡，继而减少肌少症的发生。一项关于维生素D与肌力、肌量的随机临床研究荟萃分析显示补充维生素D有利于改善维生素D缺乏或年龄≥65岁人群的肌力，但作用效果有限〔30〕。

4.2运动 适当运动干预能够有效预防糖尿病合并肌少症患者肌量和躯体功能的降低。一项关于阻力训练对老年糖尿病患者血糖控制和骨骼肌影响的荟萃分析显示阻力训练可以提高患者的肌力并有利于血糖的控制〔31〕。有研究显示，与常规训练相比，渐进式阻力训练对肌力的提高起着重要的作用。蛋白质补充剂联合渐进式阻力训练则能够促进老年糖尿病患者肌力的维持〔32〕。而有氧运动可以减少体内脂肪，包括肌内脂肪和肌间脂肪，是提高肌力和躯体功能的有效手段。有氧运动还可以改善糖尿病患者的血糖、胰岛素抵抗和脂肪代谢，减少肥胖和糖尿病并发症的发生。因此，阻力训练和有氧训练相结合有利于糖尿病患者血糖控制及改善躯体功能。

4.3振动疗法 全身中等频率及中等时间的振动疗法可改善与年龄相关的肌量丢失及提高膝关节伸展性能。振动引起的机械刺激肌肉，导致α运动神经元的激活并引发肌肉收缩。Machado等〔33〕对受试者进行为期10 w全身振动治疗，发现股内侧肌和股二头肌的肌量都得到显著的提高。Chang等〔34〕对17例年龄大于65岁的老年肌少症患者进行为期3个月的全身振动治疗后，发现患者的肌量、功能性肌力测试和生活质量得到显著提高。有研究发现，将有氧运动和阻力训练与全身振动疗法相结合，能够提高绝经后女性腿部力量〔35〕。

4.4降糖药物

4.4.1胰岛素 胰岛素可以促进蛋白质合成，因此推测胰岛素可对2型糖尿病患者的肌少症进行预防。日本一项关于胰岛素治疗对2型糖尿病患者肌量的影响研究表明，与非胰岛素治疗组相比，胰岛素治疗显著增加了患者四肢骨骼肌质量，提示胰岛素治疗可以减轻2型糖尿病患者中肌少症的进展〔36〕。也有研究表明，胰岛素治疗并不能防止肌肉萎缩，这可能与骨骼肌胰岛素抵抗及下肢血流量减少有关〔37〕。

4.4.2增加胰岛素敏感性 二甲双胍是腺苷酸环化酶活化蛋白激酶(AMPK)激动剂，其在年轻人中可改善肌细胞对胰岛素敏感性，增加肌量并减少脂肪含量。但也有研究表明二甲双胍通过诱导肌肉萎缩性肌环指蛋白(MuRF)-1基因的表达引起肌细胞的凋亡〔38〕。动物实验表明二甲双胍可能对骨骼肌线粒体功能产生一些不利影响〔39〕。噻唑烷二酮类(TZDs)为胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ来增加肌肉对胰岛素的敏感性，提高组织对葡萄糖的利用，减少胰岛素抵抗。有研究表明TZDs可以减少骨骼肌中肌萎缩蛋白基因(atrogin)-1和MuRF-1的表达，改善肌肉功能或减少肌肉的损失〔38〕。

4.4.3促进胰岛素分泌 作为三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾(KATP)通道阻滞剂的磺酰脲类和格列奈类可刺激胰岛β细胞中的胰岛素释放。Mele等〔40〕研究显示这类药物可以通过阻滞KATP通道和增强线粒体线粒体琥珀酸脱氢酶活性来诱导动物和人类骨骼肌的萎缩。

4.4.4肠促胰岛素 二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1激动剂属于肠促胰岛素类的降糖药物，Rondanelli等〔41〕纳入23例超重和肥胖的2型糖尿病患者，研究使用利拉鲁肽治疗24 w后对身体成分的影响，结果发现利拉鲁肽可减少脂肪含量，改善血糖控制和增加胰岛素敏感性，有利于调节骨骼肌代谢。

5 小结与展望

糖尿病相关肌少症可导致患者日常生活能力下降，增加跌倒、骨折、失能甚至死亡等严重不良事件的风险。目前糖尿病相关肌少症发病机制尚未引起足够重视，缺乏系统研究，其发病机制仍处于探索阶段。多模式干预如摄入充足的营养。适当运动、振动疗法及使用降糖药物等有助于减少肌少症的发生，但缺乏治疗肌少症的有效药物，因此，未来需要更多的相关研究来实现糖尿病相关肌少症的预防。