路路通的药理作用研究概述*

封若雨，朱新宇，邢峰丽，葛少钦△

(1. 河北大学中医学院，河北 保定 071000； 2. 石家庄市中医院老年病科，石家庄 050000)

路路通别名九孔子、枫果，为金缕梅科植物枫香树冬天采集的干燥果序，于2000年收录入《中国药典》。其主产于苏、皖、浙、赣、湘等省,性味苦、平，归肝肾经，具有祛风除湿、疏肝活络、利水通经等功效。路路通主要成分包括桦木酮酸、没食子酸、路路通酮A及其他萜类、脂肪族、芳香族等[1-2]，具有抗炎消肿、抑制病原微生物、保护神经、抗氧化、抗肿瘤等作用，主要用于炎症、关节痛、脑血管病、肿瘤等治疗。

1 抗炎消肿镇痛作用

路路通具有抗炎消肿镇痛的作用，其发挥作用的主要成分是桦木酮酸(又名路路通酸)和没食子酸，主要通过降低毛细血管通透性，抑制炎性介质分泌，参与NF-KB信号通路等途径发挥抗炎效应。

1.1 桦木酮酸的抗炎研究

刘婷等[3]认为，路路路通对急性渗出性炎症有较好的疗效。路路通中的桦木酮酸成分能降低醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，并减少小鼠的扭体次数，应用10 mg/kg剂量时效果最佳。同时路通水煎剂比桦木酮酸的抗炎作用持久，这可能与路路通的其他抗炎成分有关，值得深入挖掘。

Vasilevsky等[4]采用Sonogashira反应制备了桦木酮酸乙炔衍生物，并将其用于角叉菜胶诱导的水肿小鼠模型，发现可以明显减轻小鼠的水肿程度。秦彩玲等[5]进一步证实，路路通水煎剂大中剂量(10 g生药/kg、5 g生药/kg)能明显抑制角叉菜胶引起的小鼠足跖肿胀，还能减轻小鼠因醋酸引起的疼痛感，在特定条件下路路通的剂量与消肿效果呈正相关。考虑其作用机制与毛细血管通透性有关，具体作用途径还需进一步的分析研究。

1.2 没食子酸的抗炎研究

路路通中的没食子酸能减轻炎性细胞的浸润，改善气道高反应性，下调MyD88/NF-KB信号通路，抑制IL-33介导的ILC2激活和刺激Th2细胞因子释放，从而减轻卵白蛋白诱导所致小鼠的哮喘症状[6]。另外，没食子酸衍生物不仅能抑制肺成纤维细胞的增殖，还可转化生长因子β1/Smad2信号通路和平衡NOX4/Nrf2，一定程度抑制炎症因子的激活[7]，由此可见没食子酸可从多途径减轻肺部炎症。

2 抑制病原微生物作用

研究表明，路路通中的桦木酮酸及没食子酸对病毒、细菌及真菌均有一定的抑制效果，而且路路通挥发油中抑菌成分属于天然植物抗菌剂，具有高效、无毒或低毒、不易产生耐药性等优点。

2.1 桦木酮酸及其衍生物的抑制微生物研究

路路通的桦木酮酸成分及其3-肟的甜桦酸酰胺能有效抑制甲型流感病毒生长，桦木酮酸3-肟与L-蛋氨酸的结合物对HIV-1也有一定活性，桦酸十八烷基酰胺还可干预1型单纯疱疹病毒的生长[8]。桦木酮酸及其衍生物干预病毒生长，考虑与影响病毒细胞膜有关，这为临床治疗病毒型性流感提供了一条治疗途径。

2.2 路路通中挥发油的微生物抑制作用

路路通对某些真菌、细菌也有抑制作用。刘玉民等[9]采用水蒸气蒸馏法从路路通挥发油中提炼出β-蒎烯、α-蒎烯并进行抑菌活性实验，发现路路通挥发油对青霉、枯草杆菌、黄曲霉、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有一定抑制作用。其中对枯草杆菌的抑制作用最强，对大肠杆菌的抑制作用最弱。尤其是对金黄色葡萄球菌的抑菌效果达到对照品青霉素钠抑菌圈的一半左右[9]，金黄色葡萄球菌的耐药十分普遍，路路通的挥发油等草本植物提取物抗菌作用值得深入研究。

2.3 没食子酸的微生物抑制作用

许维国等[10]选用没食子酸干预金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肠炎沙门菌、鼠伤寒沙门菌、蜡样芽孢杆菌、白色念珠菌的生长，结果发现没食子酸对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肠炎沙门菌、鼠伤寒沙门菌均有较好的抑制作用，而对蜡样芽孢杆菌、白色念珠菌影响较小。有人进一步发现，没食子酸能显著抑制白色假丝酵母菌的生物膜形成[11]。还有文献报道[12]，没食子酸接枝壳聚糖对假单胞菌、大肠杆菌、不动杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜热芽孢杆菌、沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌的抑菌性能显著提高。

同时，1、1-二苯基-2-苦味酰肼(DPPH)自由基清除实验表明，没食子酸接枝壳聚糖抗氧化性能也有所提高，此与张雅丽等[13]实验结果相符。没食子酸可使高敏感菌单增李斯特菌中间处凹陷、胞膜出现破损、细胞质泄漏导致细菌死亡达到抑菌效果。

3 神经保护作用

3.1 没食子酸的神经保护作用

路路通中的没食子酸在治疗神经系统疾病方面具有潜在价值，考虑其可能是通过维持钙稳态及营养神经细胞发挥神经保护作用。国外研究[14]报道，当脑外伤、脑出血其他因素导致脑神经细胞外液谷氨酸含量剧增时，会诱发大脑内谷氨酸受体过度刺激，从而引起神经兴奋性毒性，而路路通能够减轻脑神经毒性。没食子酸既可通过维持钙稳态和胰岛素样生长因子的表达，保护神经元免受谷氨酸诱导的神经元毒性侵扰，又可改善皮层神经元抗氧化谱，抑制促炎性细胞因子的产生，这就将谷氨酸神经毒性降到最低，达到保护脑神经的作用。还有研究发现[15]，口服没食子酸不仅可提高4月龄APP/PS1小鼠的空间参考记忆和空间工作记忆能力，还可弥补9月龄小鼠在空间学习、参考记忆和短期识别方面存在的缺陷，可见没食子酸具有一定的营养神经作用。与此同时没食子酸在体外和体内均可显著降低Abeta1-42的聚集体，此项研究弥补了现有治疗阿尔兹海默病药物的不足，为进一步研制阿尔兹海默病药物提供了理论依据。此类研究揭示了路路通对脑出血患者的可能保护途径，但是否可应用于脑梗死患者，目前尚无相关临床研究。

3.2 路路通注射液的神经保护作用

国内学者[16]通过动物模型及临床影像学证实，路路通注射液能够明显抑制脑水肿的发生，缩短水肿半暗带的恢复时间，对血肿周围缺血区的脑组织有保护作用，并可参与脑出血急性期的治疗，促进侧枝循环的建立。裘学辉[17]采用立体定位技术建立大鼠实验性脑出血模型，发现路路通注射液能够减轻脑出血后继发性脑损害，减轻脑水肿，降低颅内压，加速血肿清除，减轻占位效应，改善神经功能缺损。

4 抗氧化作用

路路通具有抗氧化作用，其机制可能是没食子酸通过减少组织细胞氧化反应，或通过提高与自由基的亲和力从而清除自由基。

路路通中的没食子酸对人肝微粒体细胞色素P450介导的氧化具有抑制作用，对Fenton反应产生的羟自由基和黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶自由基反应产生的超氧阴离子自由基具有较强的清除能力，从而减少组织细胞反应性氧原的堆积，减轻氧化失衡对机体造成的危害[18]。谢晓艳等[19]研究同样表明，路路通中的没食子酸质量浓度在50～400μg·mL-1的条件下，可明显清除DPPH羟自由基、一氧化氮以及羟自由基，从而发挥抑制脂质氧化作用，且对自由基清除能力及脂质过氧化抑制效应均高于维生素C。这提示没食子酸在一定的浓度下，可提高自由基的亲和力，从而清除自由基，发挥抗氧化作用，其作用机制不除外与人肝微粒体细胞色素P450有关。

在动脉粥样硬化、心力衰竭、高血压等心血管疾病的发展过程中，氧化应激反应起到了加速作用[20]，而路路通的抗氧化作用能否延缓此类疾病的进程值得进一步思考与研究。

5 抗肿瘤作用

路路通中的桦木酮酸是一种五环路丙烷型三萜类化合物，对各种癌细胞具有细胞毒性，并能诱导实体瘤内源性凋亡，临床中可用于癌症的治疗。

5.1 抗肝癌

张秀娟等[21-24]通过实验研究证实，路路通中的桦木酮酸可抑制肝癌细胞进展，其机制具体如下。桦木酮酸可把肝癌细胞阻滞于S期和G2期，随着桦木酮酸剂量的增加,H22细胞S期和G2期的含量逐渐增多。桦木酮酸能上调P53的活性，抑制PI3K和AKT蛋白，从而抑制肝癌细胞的存活通道。桦木酮酸通过提高Caspase-3, 9的活性，促进肝癌细胞凋亡。桦木酮酸可使S180肿瘤细胞体积明显增大、细胞淡染，通过引起肿瘤细胞肿胀诱发肝癌细胞凋亡。另外，桦木酮酸咪唑类化合物能显著改善营养不良的肝细胞，减轻细胞溶解性损伤，加快肝实质的修复速度[25]。

5.2 抗前列腺癌

桦木酮酸在体外细胞培养中具有高度特异性的抗前列腺癌活性。然由于桦树酮酸为非水溶性物质，其体内抗癌活性无法得到充分测定。近几年，亲水性Boc-赖氨酸-白桦酸的合成提高了桦木酮酸的生物利用度，也释放了桦木酮酸抗前列腺癌活性[26]。细胞毒性试验中，Boc-赖氨酸化桦木酮酸对LNCaP前列腺癌细胞有95.7%的抑制作用。体内实验中，其对人前列腺LNCaP异种移植的雄性无胸腺小鼠肿瘤细胞抑制达92%。

5.3 抗乳腺癌及抗宫颈癌

穆晓婷等[27]发现，不同浓度的桦木酮酸对乳腺癌MCF-7细胞、宫颈癌C-33 A细胞的增殖均表现出一定的抑制作用，且呈浓度时间依赖性。流式结果显示，桦木酮酸将乳腺癌MCF-7细胞阻滞在S期,并诱导其凋亡。桦木酮酸将宫颈癌C-33 A细胞阻滞在G1-S期，其机制与细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡有关。此外，桦木酮酸合成酰胺可抑制小鼠移植性肺癌生长和转移扩散，其中3-[-oxo-20(29)-lupen-28-油氨基]-丙酸抑制原发肿瘤生长，减少肺转移数达2倍以上[28]。

桦木酮酸对各个阶段的白血病干细胞(leukemia stem cell，LSC)细胞群均保持杀伤能力和抑制LSC细胞集落的形成，BTA通过上调BAX、抑制Bcl-2和survivin基因而导致线粒体跨膜电位的丧失，从而激活caspase 9，随后激活下游caspase 3/7，从而诱导细胞凋亡。路路通中的桦木酮酸可用于抑制多种癌细胞的生长及扩散，一方面与其本身结构及化学衍生物有关，另一方面与不同癌细胞不同生理特性密切相连。

6 路路通的其他药理研究

路路通可以通过调节AKT/ERK信号通路，下调基质金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-3及上调组织金属蛋白酶抑制剂-1，从而抑制胶原沉积和血管生成标志物表达的目的，达到抑制皮肤纤维细胞过度增殖、迁移和侵袭[29]。目前临床中针对瘢痕疙瘩常规采用压力、激光、手术及化学疗法，药物多使用类固醇制剂，随着用药剂量及疗程的增加，副作用也随之增多。路路通的无激素及抑制胶原蛋白沉积的作用，为临床在治疗皮肤病如瘢痕、痤疮等疾患提供了一个新思路，值得将来据此进一步探索。

7 展望与总结

随着现代技术的革新，路路通及其衍生物的药用价值被更多的挖掘出来，其抑制病原微生物、抗炎消肿镇痛、抗氧化作用已得到证实，其护肝、保护神经作用已运用于临床，其抗癌价值正被深层次开发。

路路通包含萜类、脂肪族、芳香族等多种的活性药理成分，现阶段研究较多的为萜类。本文中的桦木酮酸及没食子酸为其核心构成。路路通的化学成分复杂，有效成分难以区分，大多数药理实验仅能说明路路通的某些成分在某个环节起作用，无法体现中医的整体观念、辨证论治及中药多层次、多靶点等特点，其相关机制仍需更多探索。中药的药理作用不能等同于已经发现有限的几个有效成分的药理作用，如路路通水煎剂比桦木酮酸的抗炎作用持续时间长，具体的作用成分和作用机制需深入挖掘，而且对路路通量效关系研究以及剂型开发也需继续跟进。