中药有效成分抗脑胶质瘤的研究进展及新剂型的应用

庞晓晨，高丹丹，柴仲秋，张静莎，周冰*

脑胶质瘤作为中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，由于其恶性程度高、缺乏有效治疗药物且易复发，预后较差，已经成为威胁人类生命安全的主要疾病之一。随着全球环境的不断恶化，脑胶质瘤的发病率及病死率也在逐年上升。我国脑胶质瘤年发病率为（5～8）/10万，5年生存率低于10%，病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌［1］。

现阶段临床上脑胶质瘤主要以手术治疗为主，结合化学疗法、靶向治疗及免疫治疗等措施延长患者生存时间，减少术后肿瘤的转移及复发，提高患者的生存率，但由于术后复发率、致残率和病死率高，以及化疗药物靶向性不明显，不易穿透血-脑脊液屏障（BBB），长期使用易产生多药耐药性等问题，使脑胶质瘤的治疗难以取得理想效果［2］。

随着中药单体活性成分研究的不断深入，如何透过BBB增强药物的靶向递送、提高治疗效果、延长患者生存期是目前临床治疗脑胶质瘤亟待解决的问题，也是药学领域所面临的巨大挑战。本文通过对现阶段中药活性成分抗脑胶质瘤作用机制进行综述，介绍中药抗脑胶质瘤新剂型的应用，以期为今后中药单体和中药复方用于脑胶质瘤的临床治疗提供更理想的治疗方案，为更深层次的理论研究和机制探索开拓思路。

1 BBB及靶向治疗

BBB是血液和脑组织之间的屏障系统，是一层连续致密的内皮细胞膜，且以高达99%的覆盖率附着于大脑的毛细血管表面。BBB主要由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、星形胶质细胞以及周细胞围成的神经胶质膜构成，其中构成屏障作用的主要是脑毛细血管内皮细胞（BMECs）［3］。由于BMECs的胞饮作用弱且细胞之间紧密连接，使药物很难透过BBB到达脑部。因此，BBB限制了99%以上的小分子药物和大部分大分子药物进入脑内［4］。

近年来靶向技术给脑胶质瘤的治疗带来了新的契机，其能够使药物选择性地在肿瘤细胞中聚集，提高药物透过BBB的浓度，降低药物对全身的毒副作用，从而达到高效低毒的治疗效果［5］。受体介导、转运体介导和吸附介导是现阶段研究较多的脑递药方式，其中受体介导的应用最为成熟［6］。由于肿瘤组织的快速生长和局部微环境的改变，肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞表面会产生一些异常表达的受体，通过受体与配体特异性结合的方式介导药物进入脑部。芳香开窍类药物如冰片相对分子质量小，脂溶性强，易于通过BBB，可通过影响神经递质含量、诱导生物膜屏障超微结构改变、抑制P-糖蛋白等方式调节BBB通透性，增强脑靶向性［7］。

2 抗脑胶质瘤作用机制

2.1 直接抑制肿瘤细胞增殖与生长 细胞增殖及生长过程与细胞周期正常运行、细胞膜完整性以及细胞能量的正常代谢密切相关。大部分中药抑制肿瘤细胞增殖的主要机制是药物作用于细胞生长阶段，阻碍细胞生长过程中DNA、RNA复制所需要蛋白质的合成，从而使细胞终止于某增殖周期。刺芒柄花素通过抑制G1/S-特异性周期蛋白-D1（Cyclin D1）和基质金属蛋白酶（MMP）2/9来抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移［8］；柴胡皂甙d通过上调CDKN1B的表达对人脑胶质瘤Μ251细胞生长起到抑制作用［9］。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的、有序的死亡，是机体发育调控、稳定内环境的核心机制。研究发现中药可通过多靶点、多途径诱导肿瘤细胞凋亡，其中包括阻滞肿瘤细胞周期、干扰细胞信号转导、调控肿瘤细胞基因等［10］。通过干预、调节细胞凋亡相关因子的表达，对靶向凋亡通路相关蛋白或酶进行调控，进而诱导肿瘤细胞凋亡。海岳东等［11］发现蒙药乌力地格通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路促进胶质瘤细胞的凋亡，并诱导胶质瘤细胞发生自噬作用。

2.3 抑制肿瘤血管的生长 肿瘤的生长主要依赖于肿瘤血管的生成，肿瘤内部新生的大量肿瘤血管为肿瘤细胞提供营养与氧气促使其持续生长、扩散和转移。当肿瘤血管生长受到抑制，肿瘤细胞就会出现凋亡或坏死。因此，抑制肿瘤血管生长是治疗肿瘤的重要机制之一。肿瘤的血管生成与血管内皮细胞及调控血管生成的多种相关因子密切相关。其中，与血管生成最相关的就是血管内皮生长因子（VEGF）［12］。研究表明，姜黄素（CUR）通过抑制c-Met/AKT/mTOR/S6信号通路抑制血管生成促进因子血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的表达，最终抑制血管内皮细胞增殖并促进凋亡［13］。

2.4 逆转肿瘤细胞多药耐药性 多药耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物呈现耐药的同时，对其他结构不同、作用靶点不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药性，是一种独特的广谱耐药现象。目前，多药耐药性是临床上肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题。其形成机制相当复杂，研究表明可能是蛋白表达、酶类介导、基因突变等多种因素共同参与多药耐药性的产生［14］。

中药凭借其多途径、多环节、多靶点、低毒等优势已成为目前肿瘤多药耐药性逆转剂的研究热点。王宏等［15］对汉防己甲素联合紫杉醇（PTX）逆转耐药型脑胶质瘤（C6/MDR）细胞多药耐药性机制进行研究，结果表明，在汉防己甲素干预下，C6/MDR细胞内PTX和R123累积量相比PTX组分别提高9.4倍和12.3倍，凋亡率提高2.3倍，其耐药逆转机制可能与降低C6/MDR细胞P-gp表达、增加细胞内P-gp ATP酶活性有关。

3 抗脑胶质瘤新剂型的应用

3.1 纳米粒 纳米粒是一类由天然或合成聚合物制成的粒径为纳米级的固态胶体微粒，粒径通常为1～1 000 nm。这类粒子的特点是体积小、表表面积大、生物相容性好，能够靶向作用于病灶部位，提高靶组织、器官的药物浓度，降低药物在正常部位的毒副作用，是靶向制剂的良好载体［16-17］。

苏晓梅［18］采用乳化溶剂蒸发法制备Angiopep-2修饰的人参皂苷-Rg3纳米粒，通过脑微血管内皮细胞（BMEC）-C6共培养模型评价脑胶质瘤细胞的靶向性，结果显示，人参皂苷-Rg3纳米粒更易透过BBB，具有一定的靶向性，可以加速脑胶质瘤细胞C6对纳米粒的摄取。张越［19］考察T7肽修饰的长春新碱低密度脂蛋白纳米粒体外跨越BBB情况和体内靶向性结果表明，靶向修饰的纳米粒脑部蓄积能力更强，且提高了长春新碱对脑胶质瘤组织的靶向性。

3.2 脂质体 脂质体作为一种经典药物传递载体，具有双层膜结构，既可以携带水溶性药物，将药物包封在水相内，也可以使脂溶性物质在双层膜之间增溶，其主要成分为磷脂和胆固醇，具有较强的亲脂性，可以通过被动扩散以及细胞膜内吞、融合等方式将药物转运至脑部［20］。因此，中药脂质体在肿瘤化疗和免疫调节等方面具有重要的研究价值和广阔的应用前景。

李秀英等［21］采用薄膜分散法制备靶向性蒿甲醚脂质体，考察脂质体靶向性和对脑胶质瘤细胞C6的生长抑制作用，结果显示，靶向性蒿甲醚脂质体可以有效跨越BBB，并靶向运输至脑胶质瘤内部，且具有很强的杀伤脑胶质瘤细胞活性的作用。徐浩伦等［22］通过薄膜分散-硫酸铵梯度法制备白藜芦醇脂质体并对其体外抗肿瘤作用进行评价，结果表明，相比于游离药物组，脂质体组对脑胶质瘤细胞C6的抗增殖作用更明显，具有更强的诱导细胞凋亡作用。由此提示，白藜芦醇脂质体具有较强的体外抗脑胶质瘤细胞C6作用。

3.3 微乳 微乳又称纳米乳，其分散相液珠小而均匀，粒径一般为10～100 nm，其因生物相容性好、生物利用度高，且能避免肝脏首关效应，可经注射、口服、鼻腔给药。纳米乳体内循环时间长，粒径小，机体渗透性强，具有良好的缓释作用，可以提高药物的稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用［23］。

SHINDE等［24］观察二十二碳六烯酸（DHA）介导的CUR微乳体外对人胶质母细胞瘤U-87MG细胞的细胞毒性，结果显示CUR微乳组静脉给药24 h后U-87MG细胞中的IC50值是空白DHA微乳组的21倍，其原因可能是DHA介导的微乳穿过BBB所实现的靶向性。吕长江等［25］采用转相法制备冰片鸦胆子油纳米乳并构建大鼠脑胶质瘤模型，考察冰片鸦胆子油纳米乳对大鼠脑胶肿瘤的抑瘤作用，结果显示冰片鸦胆子油纳米乳对大鼠脑胶质瘤相对具有较强的抑制作用，初步推断冰片可能通过促进鸦胆子油纳米乳跨过BBB来提高抑瘤作用。

3.4 纳米结构脂质载体 纳米结构脂质载体包载药物能力强，可提高脂溶性药物生物利用度，显著增加敏感物质的稳定性，同时增加其渗透滞留效应，延长药物t1/2，使药物高浓度分布在肿瘤部位，是一种极具发展前景的新型纳米胶态药物载体给药系统［26-27］。

MADANE等［28］制备载姜黄素-纳米结构脂质载体（CRM-NLC），鼻腔给药观察负载CRM-NLC对癌细胞系中星形细胞瘤-成胶质细胞瘤细胞系（U373MG）的细胞毒性，生物分布研究结果表明鼻内给予CRM-NLC后脑内药物浓度明显升高，提示CRM-NLC用于脑癌治疗有广阔前景。吴玉梅等［29］以香豆素-6为荧光探针，利用高内涵成像仪考察转铁蛋白受体单克隆抗体OX26修饰的丹酚酸B/黄芩苷纳米结构脂质载体在脑微血管内皮细胞bEnd.3对其摄入情况的影响，结果显示，与溶液组和未修饰NLC组相比，OX26修饰的NLC组具有更高的摄入量。

3.5 胶束 胶束是一种自组装纳米化胶体分散体。当表面活性剂在溶液中的浓度达到某一临界值（即临界胶束浓度）或超过该值后，其分子或离子自动缔合成聚集体微粒。胶束具有热力学、动力学稳定的特点，并且长循环靶向释药，能够将药物靶向到肿瘤等组织［30］。

范子梁等［31］以新型十一烯酸-接枝-ε-多聚赖氨酸(ε-PLL-UNA)为材料，采用透析法制备载姜黄素纳米胶束，体外评价其对脑胶质瘤细胞C6的生长抑制作用，结果显示ε-PLL-UNA聚合物胶束对CUR具有较高的载药量，粒径分布均匀，提高了脑胶质瘤细胞C6对CUR的摄取，而且对脑胶质瘤细胞C6具有有效的杀伤作用。13例胶质母细胞瘤患者口服类姜黄素胶束3次/d，连续服用4 d，手术期间采集肿瘤和血液样品分析总姜黄素浓度，结果显示口服胶束治疗后，CUR的平均肿瘤内浓度明显增加，且大大提高了患者的临床耐受性［32］。

4 问题与展望

随着近年来脑胶质瘤术后复发率和病死率的不断上升，中药靶向治疗逐渐成为手术辅助治疗脑胶质瘤的有力武器。然而，中枢神经系统独特复杂的生理环境和BBB的难透过性使脑胶质瘤的临床治疗异常困难。因此，如何增强中药有效成分以及中药复方的靶向递送，提高药物的疗效具有深入研究的重要意义。

目前治疗脑胶质瘤的中药靶向制剂大多数仅处于实验室研究阶段，有许多穿透BBB作用机制还没有确切的理论支持。因此，尽快将中药制剂与临床有效结合并应用于临床，是当下医学工作者需要深入研究探讨和挖掘创新的重点。其次，如何提高药物在病灶部位的蓄积浓度和控制药物透过BBB后释放的速率，中药靶向载体材料的安全性及其在脑内的组织免疫兼容性和代谢作用机制等方面也存在一定的问题亟待解决，也是中药靶向制剂在脑靶向领域应用中不容忽视的重要部分。另外，目前对于多组分中药复方制剂治疗脑胶质瘤的研究较少。在今后的研究中需要不断挖掘中药配伍和经方验方，阐明中药组分的药效物质基础，根据中医药理论特色，开发具有临床确切疗效的中药复方靶向新剂型。

解决以上这些问题，很大程度上依靠材料学、细胞生物学、药理学等多学科协作研究。随着现代药物制剂手段的发展、制备工艺的不断深入和载体表面修饰物的开发，预计在不久的将来，中药新剂型治疗脑胶质瘤的优势将会得到充分的体现，届时会有更多的中药靶向制剂走向临床。相信通过研究者的不懈努力和国家对中医事业的大力投入，必将为脑胶质瘤的临床治疗带来飞跃性的发展，中药靶向制剂治疗脑胶质瘤的研究水平也会迈上一个新的台阶。

本文文献检索方法：

以“脑胶质瘤”“中药有效成分”“血脑屏障”“ 作 用 机 制”“ 新 剂 型”“glioma”“effective constituents in traditional Chinese medicine”“blood brain barrier”“Mechanism”“new dosage form”等为检索词，在中国知网、PubMed、Elsevier等数据库检索2013—2019年的相关文献，对近年来中药有效成分抗脑胶质瘤的研究进展及新剂型的应用进行归纳和总结。

作者贡献：庞晓晨进行研究设计与实施、资料收集整理，撰写论文并对文章负责；高丹丹、柴仲秋、张静莎进行研究实施、评估、资料收集；周冰进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。