人工全髋关节翻修术患者血清钴铬离子浓度与局部组织病理变化的关系

顾建明 冯啸 宫丽华 丁宜 周一新

虽然随着技术的发展出现了很多生物可降解材料，但金属材料仍然是关节外科领域不可替代的材料。金属人工关节植入人体后，不可避免地会在人体内发生一些理化及生物学反应，出现金属释放效应[1]。人工全髋关节翻修术的主要原因仍是无菌性松动、假体周围感染等，而翻修术中经常会遇到软组织纤维化、坏死等损伤情况，严重者可见大片坏死出血病灶，骨溶解甚至坐骨神经等周围重要组织的损伤。这与常见的聚乙烯颗粒相关的骨溶解不同，金属碎屑释放以及随后对局部骨和软组织的损伤属于局部不良组织反应(adverse local tissue reactions，ALTRs)[2-3]。这种ALTRs主要表现为无菌性淋巴细胞为主型血管炎相关病变(aseptic lymphocytic vasculitis-associated lesions，ALVAL)[4]。虽然这些局部反应并非恶性，但其可能导致显著的局部软组织破坏和骨溶解[5]，带来疼痛、关节不稳定等症状。软组织破坏和骨溶解也会使关节翻修手术更为复杂，增加术后并发症发生风险[6]。目前ALVAL的诊断主要通过翻修术中假体周围组织的病理检查，使用Campbell-ALVAL评分难以在翻修术前获得明确诊断[4]。金属离子除了引起局部反应外，进入血液中的金属离子可能会导致甲状腺功能障碍等其他脏器的毒性损害[7]。有研究显示ALVAL的发生与血金属离子水平升高相关[8]，本研究旨在研究本中心髋关节翻修患者中血清钴、铬金属离子水平在诊断假体周围ALVAL中的作用。

资料与方法

一﹑资料

纳入2015年1月至2018年9月行人工髋关节翻修术且术前检测血清钴、铬离子浓度均高于梅奥诊所参考标准(钴离子<0.9 μg/L，铬离子<0.3 μg/L)[9]，其他部位无含钴铬钼材料的内植物，除外假体周围骨折、假体周围感染及复发性脱位的患者共17例[10]。其中男9例，女8例，左髋7例，右髋10例。年龄(59.2±7.7)岁，身高(165.4±6.9)cm，体质量(64.9±8.4)kg，体质量指数(BMI)(23.8±3.2)kg/m2。人工髋关节翻修手术原因：无菌性松动16例，1例骨溶解假体未松动。翻修术前假体置入时间(145.3±84.5)个月，假体金属对金属界面(metal-on-metal,MOM)为5例，其余12例为钴铬钼金属头-聚乙烯界面(metal-on-polyethylene,MOP)。MOP组中水泥臼杯2例，钛合金臼杯10例，钴铬钼合金柄4例，钛合金柄8例。

二﹑方法

1.实验室和金属离子浓度检测：患者术前血浆沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。术前空腹状态下抽血，分离出血清后将样本放入冰箱冷冻保存，送检至北京大学医学部毒理学系，测定血清钴、铬离子浓度。应用动态反应池(dynamic reaction cell，DRC)的电感藕合等离子体质谱(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)技术检测[11]，使用仪器为美国Elan DRC II ICP-MS仪器。血清离子浓度以梅奥诊所的参考范围为标准[9]。

2.病理学检查：髋关节翻修术中取假体周围组织样品，用于病理组织学检查。将样品固定在10%中性甲醛，石蜡包埋，3 μm切片并常规HE染色。部分质硬标本经98%甲酸与10%甲醛按以1∶1比例配制脱钙液，对标本进行脱钙处理。所有手术标本组织病理切片均经2位病理医师审核报告并进行ALVAL评分。应用Campbell-ALVAL评分系统评分，分值在0～10之间，基于3种组织形态分类：滑膜衬覆(0～3分)，炎细胞浸润(0～4分)以及组织机化(0～3分)。

3.统计学处理：使用Excel 2016 建立数据库，应用 SPSS 20.0 统计软件分析，符合正态分布资料使用t检验，不符合正态分布资料使用两个独立样本的Mann-WhitneyU检验和Wilcoxon符号秩检验,连续变量和等级变量之间相关性应用双变量Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、实验室和金属离子浓度检测

17例患者术前ESR为(17.8±16.5)mm/h，CRP为(39.9±32.0)mg/L，血清钴离子浓度(4.0±3.6)μg/L，铬离子浓度(3.9±3.9)μg/L；术前Harris评分(58.1±14.8)分，术后随访时为(84.4±6.9)分，Wilcoxon符号秩检验Z=3.061，P=0.002。

二、病理ALVAL评分

患者ALVAL评分4分1例(图1)，5分1例，6分6例，7分7例(图2)，8分1例，9分1例(图3)。MOM组分别为6分2例，7分3例；MOP组为4分1例，5分1例，6分4例，7分4例，8分1例，9分1例。3例于术中观察到明显的软组织坏死、出血、严重骨溶解情况(图4)。两组术前ESR、CRP和假体植入时间以及ALVAL病理评分间差异无统计学意义，但是MOM组的血清钴、铬离子浓度显著高于MOP组(表1)。

三、患者血清钴、铬离子浓度与病理ALVAL评分的Spearman相关分析

钴、铬离子浓度与病理ALVAL评分间无相关关系，而钴离子和铬离子浓度之间存在显著正相关关系(r=0.836，P<0.001)。将MOM组和MOP组分组单独分析也显示相同结果(表2)。

讨 论

一、人工关节相关的金属释出对假体松动的影响

人工关节相关的金属释出问题主要是在MOM假体的研究中发现的。早期的MOM假体因制作工艺不完善，只有少数在位时间较长，多数假体因松动而失败[12]。虽然随着技术和材料的进步假体生存率有了明显的改善，但是假体松动仍然是翻修的主要原因[13-15]。其松动原因与金属离子的释放有一定关系，钴、铬金属离子即使并非骨溶解的主要启动因素，但因其可以促进细胞因子的释放和趋化，也会加速骨溶解的进程[16]。Ebramzadeh等[12]分析了433例MOM髋关节翻修的失败模式，其主要翻修原因为假体的无菌性松动，与其相似，本组患者的主要翻修原因也为无菌性松动。值得关注的是Ebramzadeh等的研究中有20例患者是因为可疑金属过敏相关的组织损伤而行翻修。这种金属相关的骨溶解不仅在人工关节附近会发生，脊柱内固定相关的金属离子释放也同样会导致骨溶解[17]，需要手术干预。

图1Campbell-ALVAL评分4分。滑膜衬覆部分缺失，可见少量巨噬细胞聚集，纤维组织增生(HE×20)

图2Campbell-ALVAL评分7分滑膜被覆缺失，可见纤维组织增生，以巨噬细胞增生为主(HE×15)

图3Campbell-ALVAL评分9分滑膜被覆缺失，可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，灶状纤维组织增生伴玻璃样变性(HE×15)

本研究中的MOM假体直接翻修原因均为髋臼侧假体松动。金属对金属假体和金属股骨头的成分为钴铬钼，钴、铬的质量比约2∶1，所以有金属碎屑产生时二者的离子均会释放入血。MOM假体金属离子的来源主要在于摩擦界面的机械磨损下的细小金属微粒，释放离子入血造成血金属离子浓度升高[7, 18-19]。近年来，越来越多的研究发现除MOM外，使用MOP假体的患者术后也会出现血钴、铬离子浓度的升高[20-21]。但不同的是，MOP界面的假体离子浓度升高的比例及幅度均小于MOM假体[22]。在本研究中，患者的翻修原因主要为假体松动，没有假体稳定但因为金属过敏而直接进行翻修的病例，说明在出现明显骨溶解或假体松动前发现金属离子的局部不良反应仍然存在难度。本研究中离子浓度升高的MOP假体显著低于MOM假体组，其原因还是在于MOM假体的摩擦界面较大，比其他界面能够释放更多的金属离子，更易造成血金属离子浓度的升高。

图4金属对金属人工全髋关节置换术后7年AX线显示髋臼假体松动移位，髋臼外上骨缺损，股骨未见移位，Gruen 1区骨溶解灶B切开深筋膜可见关节囊周围大量坏死病灶以及陈旧出血C坐骨神经以及周围软组织变性、纤维化

表1 MOP组和MOM组检测项目的比较

表2 血清金属离子浓度和ALVAL评分Spearman相关性分析

二、血清金属离子浓度升高的患者检测

金属离子升高的患者可能出现ALTRs，如疼痛、关节周围肿胀、活动度减低等，其与感染的鉴别相当困难。Plummer等[23]报道80例MOM假体翻修术前ESR和CRP平均值为17.2 (1.0～108) mm/h，正常上限27 mm/h和12.7 (0.03～199.5)mg/L,正常上限8 mg/L，需要结合关节穿刺细胞计数、培养才能进行鉴别，但是由于软组织异常反应情况的存在，关节内可能坏死、充血、甚至有脓样液体，使得排除感染相当困难。该研究经分析后认为关节液中淋巴细胞占比39%可以获得69%的曲线下面积值(AUC，中等诊断效力)。对于27例头颈结合处微动相关的ALTRs的髋关节翻修病例的研究也显示有40%～50%的患者ESR、CRP是升高的，关节液穿刺中白细胞计数也有6例患者升高，血清钴离子浓度平均为11.2 μg/L，铬离子浓度为2.2 μg/L[6]。本研究除外假体周围感染的患者，纳入患者的术前CRP值均在正常范围内，仅3例患者ESR升高，与纳入标准较严格及患者数量少有关。

三、血清钴、铬离子浓度和局部组织病理损伤程度的相关性

目前，显微镜下病理学检查是诊断ALVAL的唯一标准。ALVAL属于迟发型过敏反应(Ⅳ型)，镜下可见坏死灶，淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞聚集。Campbell等[4]于2010年建立了Campbell-ALVAL评分系统，该评分系统可以对假体周围的软组织损伤情况进行较为客观的定量评估。有报道血清金属离子水平升高与假体周围ALTRs的发生之间有很强的相关性[24]。但是本研究结果并未显示MOM组或MOP组患者术前血清钴、铬离子浓度和局部组织病理损伤程度的相关性。一方面，血清金属离子浓度是金属间摩擦、释出的一个信号，不能反映假体周围软组织的金属离子浓度。McGrory等[25]研究纳入20例髋关节翻修患者，16例为临床有症状且股骨柄锥度处有腐蚀的患者，其血清钴、铬离子浓度分别为5.1 μg/L和1.3 μg/L，显著低于关节液的钴、铬离子浓度(940 μg/L和491 μg/L)。另一方面，Campbell等[26]也证实了虽然有的患者假体磨损严重，但ALVAL评分较低，金属反应却不大；镜下表现为金属颗粒较多，巨噬细胞多而淋巴细胞少，而ALVAL评分高的患者都是怀疑对金属过敏者，提示ALTRs虽然在严重磨损的病例中可能发生，但更主要的原因也在于患者对金属的高敏感性。Plummer等[23]对80例MOM假体翻修术的研究中也没有发现血清金属离子浓度和病理ALVAL评分之间的相关性。对31例双锥度全髋关节置换术患者行翻修术的研究资料也显示了类似结果[27]。因此，还需要结合体表的斑贴实验，淋巴细胞转化实验等方法来进行术前评估。但是这些方法仍存在准确率低、体表实验难以反映体内环境等问题，术前高危患者的识别仍然主要依赖明确的金属过敏史。尽管血清金属离子浓度可能与ALTRs的严重程度无直接关系，仍有应用离子浓度升高来发现和诊断组配型假体间发生异常活动的报道[28]。Savarino等[29]也报道了血清铬离子浓度的升高也可以作为膝关节假体松动的标志，可以获得71%的准确率。所以金属相关的局部不良反应是多因素共同作用的结果，血清金属离子水平并不是ALTRs和ALVAL的独立作用机制，也不适合单独作为ALTRs和ALVAL的预测指标及翻修手术适应证选择，应当结合病史、体格检查、实验室检查、影像学检查等综合判断。

本研究为一项回顾性研究，纳入的病例数量相对较少。其次，本研究中纳入翻修患者的假体品牌多样，导致入组患者均一性欠佳，未进行统计分析。由于条件所限，本研究并未对取出假体进行详细分析。术中未能采集关节液钴、铬离子浓度，外周血的浓度难以反应假体周围局部情况。