非远处转移甲状腺乳头状癌患者131I治疗前促甲状腺激素水平与疗效关系的研究

张丹凤，云鹏，姚晓波，张丽萍，刘学公

甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌及甲状腺滤泡状癌可分泌甲状腺球蛋白(Tg)，称为分化型甲状腺癌。虽然分化型甲状腺癌为低度恶性肿瘤，但一旦发生远处转移，死亡率明显上升，伴骨转移的分化型甲状腺癌10年生存率仅13%～21%[1-3]。对于甲状腺乳头状癌的治疗方法为甲状腺全切或近全切除术，术后予以131I清甲治疗，同时辅以促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。适当提高血清TSH水平可提高甲状腺乳头状癌患者131I治疗的疗效，但最适TSH水平仍有争论[4-5]。本研究通过观察甲状腺乳头状癌131I清甲治疗前血清TSH水平与疗效的关系，发现TSH水平越高越有助于提高甲状腺乳头状癌疗效，为今后临床治疗提供了重要的参考价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年12月至2017年12月在安徽医科大学附属省立医院行131I治疗的患者为研究对象。纳入标准：① 已行甲状腺全切式近全切除术；② 术后病理确诊为甲状腺乳头状癌；③ 行规范化131I治疗前管理；④ 首次131I治疗；⑤ 血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阴性。排除标准：①131I治疗前发现有远处转移灶；②131I治疗后随访期间同时行其他放化疗；③ 数据缺失或不完善；④ 怀孕或存在其他治疗禁忌证者。共117例患者入组，其中男31例，女86例，年龄14～74岁。入选本研究的患者均事先签署了知情同意书，本研究经安徽医科大学附属省立医院医学伦理委员会批准备案。

1.2 规范化诊疗131I治疗前4周内忌含碘饮食，停服左甲状腺素钠片2～3周，治疗前4天行血清TSH、Tg、TgAb检测。同时检测血常规、肝肾功能、甲状腺功能(FT3、FT4)、颈部B超、颈胸部CT、甲状腺摄碘率、甲状腺锝显像等项目，生育期女性另行HCG检查。检查完毕，无治疗禁忌证后予以100 mCi131I治疗，顿服，72 h后给予左甲状腺素钠片100 μg行TSH 替代抑制治疗。清甲治疗6个月停用左甲状腺素钠片2～3周，待TSH≥30 mIU/L时再次入院，完善相关检查，排除禁忌证后予以碘化钠溶液口服，并行全身碘扫。全身碘扫结果由两名高级职称核医学科医生进行盲法评估。意见不一致时由第三名医生决定结果。

1.3 测量方法 血清TSH测量采用Abbott I 2000全自动化学发光免疫分析仪，采用原装配套试剂，TSH 可测范围为0.005～100 mIU/L，TSH>100数据按照TSH=100讨论。血清Tg测量采用Simens Immulite 2000全自动化学发光免疫分析仪，试剂为原装配套试剂，灵敏度为0.20 μg/L。131I全身显像采用Simens e.cam双探头Spect仪。

1.4 疗效评估 根据2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA) 指南[1]，将患者疗效分为4类：① 满意(ER)：抑制性Tg<0.2 μg/L或刺激性Tg<1.0 μg/L；影像学检查结果阴性。② 血清学反应欠佳(BIR)：抑制性Tg>1 μg/L或刺激性Tg>10 μg/L或TgAb呈上升趋势；影像学检查阴性。③ 影像学反应欠佳(SIR)：血清Tg或者TgAb呈任何水平；具备影像学证实的或功能性疾病存在的证据。④ 不确切(IDR)：抑制性Tg<1 μg/L或者刺激性Tg<10 μg/L；TgAb稳定或呈下降趋势；影像学检查未见特异性病变，无影像学或功能性疾病存在证据；治疗后131I全身显像示甲状腺床轻度摄碘。将ER+IDR归为预后良好组，BIR+SIR归为预后欠佳组。

2 结果

2.1 一般资料及疗效 117例患者中男31例(26.5%)，女86例(73.5%)；年龄(41.28±12.16)岁。其中55例(47.0%)有甲状腺包膜外侵犯，23例(19.7%)合并桥本甲状腺炎，66例(56.4%)为多发病灶。疗效ER 32例(27.35%)，IDR 37例(31.62%)，BIR 28例(23.93%)及SIR 20例(17.10%)。

2.2 不同TSH水平组临床资料比较 4组不同TSH水平组中，年龄差异有统计学意义(P<0.05)，而性别、包膜侵犯、是否合并桥本甲状腺炎、灶数、残留甲状腺组织质量及治疗当天Tg水平在各组间比较，差异无统计学意义，详见表1。

表1 非远处转移甲状腺乳头状癌患者不同TSH水平组临床资料比较

注：残甲为残留甲状腺组织

表2 非远处转移甲状腺乳头状癌患者不同TSH水平组间疗效比较[例(%)]

2.3 不同TSH水平组疗效比较 非远处转移甲状腺乳头状癌患者不同TSH水平组之间疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。血清TSH≥90 mIU/L组的ER率占40.00%； 60 mIU/L≤TSH<90 mIU/L组的ER率占21.05%；30 mIU/L≤TSH<60 mIU/L组的ER率占21.05%；TSH<30 mIU/L组的ER率占33.33(2/6)，见表2，图1。

图1 不同TSH水平组的疗效情况

2.4 TSH、Tg与预后关系 采用Spearman等级相关分析，患者预后与TSH水平呈正相关(r=-0.267，P=0.004)，与Tg水平呈负相关(r=0.695，P<0.001)，TSH水平越高，预后良好可能性越大，血清Tg越低，预后良好可能性越大。

2.5 预后欠佳的独立影响因素 经logistic回归分析，131I清甲治疗前TSH及Tg水平可作为患者预后欠佳的独立因素(均P<0.05)，而年龄、性别是预后非独立影响因素(均P>0.05)，详见表3。

表3 二元logistic回归分析预后欠佳的独立影响因素

3 讨论

提高TSH水平可使甲状腺细胞膜多表达TSH受体，通过钠碘同向转运蛋白(NIS)促进甲状腺癌细胞对131I摄取[6-7]。Edmonds等[8]1977年研究发现，TSH>30 mIU/L可作为放射碘疗效的临界值。其后多项研究表明，对于分化型甲状腺癌患者，与血清TSH水平低于30 mIU/L相比，血清TSH≥30 mIU/L时131I清甲效果明显提升，各版指南也推荐该发现为131I治疗及显像的条件[9-10]。但是李欣等[11]回顾分析120例中低危分化型甲状腺癌患者血清TSH与131I治疗效果关系，发现血清TSH在90～120 mIU/L疗效最好。故对于TSH水平在什么范围，患者131I疗效最佳仍待探讨。本研究纳入117例非远处转移甲状腺乳头状癌患者做回顾性研究，结果显示，当血清TSH≥90 mIU/L时，患者首次131I治疗后ER率较低于此水平者高，提示对于首次131I治疗的患者，当甲状腺功能减退所引起的不良反应在可接受范围内时，应尽量提高TSH水平。本研究患者在经过100 mCi131I治疗随访6～12个月总ER率仅为27.35%，而Lausal等[12]对109例分化型甲状腺癌患者研究发现，该院收治同类患者ER率为55.9%，高于我院。这可能与我院外科手术残余甲状腺组织过多有关，血清Tg水平越高，SIR率也越高。表明在尽量减少手术不良反应的同时，尽可能切除甲状腺组织将使患者获益。

本研究显示，甲状腺乳头状癌患者在甲状腺全切近全切除术后行131I治疗前，撤退甲状腺激素后，患者TSH升高水平与有无包膜侵犯、是否合并桥本甲状腺炎、病灶数量、131I治疗前血清Tg水平无关。而与患者年龄相关。本研究观察到，残余甲状腺<2 g时不影响患者TSH升高水平。多因素分析显示，131I治疗前TSH及Tg水平可作为预测患者预后欠佳的独立影响因素，提示临床医生在131I治疗前评估中，对于Tg较高的患者应缩短随访时间，必要时于再次131I治疗时增加放射碘剂量。

本实验不足之处：①样本量有限；②血清TSH测量上限为100 mIU/L；③血清TSH及Tg在131I治疗前4天检测，而治疗当天TSH水平未知。今后将进一步优化实验方案。