老年肾移植的临床进展

王汕珊 高宝山 聂海英 王泓午

(1天津中医药大学，天津 300193；2吉林大学第一医院；3吉林大学中日联谊医院)

与维持透析相比，肾移植能够延长老年终末期肾病(ESRD)患者的生存时间，改善其生存质量〔1〕。肾移植等候名单中的老年ESRD患者数量呈逐年增加趋势，但由于老年ESRD患者普遍存在一般状态较差、伴随疾病较多、虚弱、认知障碍等健康问题直接影响肾移植术后恢复，因此老年患者获得手术机会较少，等候肾移植时间较长。国外数个指南支持老年ESRD患者进行肾移植〔2，3〕，认为年龄通常并不是肾移植的禁忌证，而年龄相关疾病却是肾移植的主要障碍〔4〕。本文从老年肾移植术前评估、供肾选择、免疫抑制治疗、术后肿瘤检测及防治4个方面进行文献综述。

1 老年肾移植术前评估

由于老化会带来许多复杂的医学问题，如虚弱、认知损害、多病共存等会增加术后并发症的风险，影响术后健康，是老年肾移植的主要障碍。准确的术前评估可以预测移植后可能面临的挑战，帮助医生分析移植是否是最佳选择，为医生和患者决策提供依据。

1.1术前常规检查 带肾死亡是老年患者移植肾失功的主要原因，因此应进行严谨的术前评估来决定是否适合移植。肾移植指南〔2，5〕中没有专门针对老年候选人的健康评估内容，各移植中心的标准也不尽相同，一般通过询问病史、体格检查和辅助检查进行常规评估，若发现患者处于某种疾病的末期、病情严重、恶性肿瘤或有严重感染，则要被排除〔6〕。由于心血管疾病是老年肾移植受者(KTR)死亡的主要原因，因此术前对心血管疾病(特别是冠状动脉疾病)的筛查尤为重要〔7，8〕，目前尚无最佳的筛查方法，通常采用心脏应激试验或冠状动脉造影术。心脏应激试验简单易行且费用较低，但其敏感性和特异性较差，尤其对于同时患有糖尿病的老年患者，难以得出准确结果，因此很多移植中心会直接选择冠脉造影〔9〕。此外，作为心血管检查的一部分，通常还会关注髂血管是否通畅，有无钙化。如果老年ESRD患者患有冠状动脉疾病或周围血管疾病，或者两者兼有，说明移植风险较高，不适合接受肾移植手术〔6〕。

1.2全面健康评估 对老年ESRD患者进行全面的健康评估，包括对并发症、虚弱、认知损害、功能状态和活动能力的评估，越来越多的研究认为全面健康评估是预测老年患者肾移植预后的重要途径。

1.2.1并发症评估 ESRD患者大多同时患有两种或两种以上的慢性病，如糖尿病、高血压，随着年龄的增长，并发症也随之增加。查而森并发症指数评分系统(CCI)是最常用的对并发症进行量化的工具，有研究发现KTR CCI得分越高，说明并发症越多，死亡风险越高〔10〕；但也有研究指出CCI对70岁以上的老年患者并不适用〔11〕，CCI是否适用于老年肾移植候选人的评估仍存在争议。Laging等〔12〕研发了一个新的评估工具-鹿特丹肾移植并发症评分(RoCKeT)系统，用以替代CCI。RoCKeT评分系统包括对心血管疾病、脑血管疾病、周围血管疾病、糖尿病、肝病、肺部疾病、恶性肿瘤及获得性免疫缺陷综合征的评估，得分越高者术后存活率越低。经多因素分析发现，得分为5～9分的患者与得分为0分的患者相比，其死亡风险增加了2.7倍。尽管如此，在得分最高的患者中，50%移植后可存活10年以上，因此研究者认为，与已发表的血液透析患者的生存数据相比，有严重并发症的患者不应被排除在移植手术之外。

1.2.2虚弱评估 虚弱是术后并发症的危险因素，能延长住院天数。研究发现，虚弱与肾移植患者出院30 d内再次入院率和死亡率呈显著相关性〔13〕。目前虚弱的评估工具较多，如罗格宁根虚弱指数(GFI)、埃德蒙顿虚弱量表(EFS)、简易虚弱问卷(FRAIL)等。有报告指出GFI的测量结果更加精准〔14〕，GFI涵盖症状、体征、功能损害和实验室检查等领域的92项指标〔15〕，可以用来预测死亡风险。与维持透析相比，肾移植能否为虚弱患者带来更好的预后仍存在争议，未来应就通过改善虚弱进而改善肾移植预后方面开展进一步的研究。

1.2.3认知损害的评估 近几年认知损害与慢性肾病的关系逐渐被认识，其机制尚不明确，可能与尿毒症毒素所导致的无症状心肌缺血和神经毒性有关。数据显示〔6〕，在因服药依从性差而导致移植物失功方面，认知损害组与对照组相比差异无统计学意义。然而，有认知损害的患者应该获得更多的资源和有利的社会支持，来提高移植术后服药依从性。认知损害患者的比例随着年龄的增长而增加，因此，对于计划进行肾移植的老年ESRD患者，医生应该评估其认知损害程度。常用的评估工具是蒙特利尔认知评估量表(MoCA)〔1〕。

1.2.4功能状态和活动能力评估 国外研究发现KTR术前功能状态和术后存活率存在相关性〔16〕，功能状态评估是老年肾移植术前评估的重要组成部分〔17〕。常用的评估工具有Lawton功能性日常生活能力量表(IADL)、简明健康调查问卷(SF-36)、虚弱老年人筛查(VES13)和体力活动量表(PASE)〔6〕。功能状态测量工具多为自评量表，结果存在一定的主观性，而活动能力评估则更加客观，可以避免报告偏倚。常用的测量方法是成套简短肌肉功能测试(SPPB)，包括步速、坐位站起时间及站立平衡试验，得分低于10分则存在活动能力障碍。目前尚无活动能力与肾移植预后关系的相关研究，但在其他器官移植领域已有报道，如6 min步行试验(6MWT)因其能预测肺移植术后死亡率，国外已常规应用于肺移植术前评估〔6〕，今后在肾移植领域也可以开展类似研究。

1.3老年肾移植风险评估模型 报告显示〔18〕，该团队研发的临床预后评分系统能够预测70岁及以上老年透析患者肾移植术后5年死亡率和生存率，以此来评价该患者是否适合肾移植。研究发现，能够预测术后5年死亡率的指标包括：年龄>80岁、体重指数(BMI)<18 kg/m2、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和瘫痪；能够提高术后5年生存率的相关因素包括：非白种人、非糖尿病肾病、透析时间<6个月、使用动静脉瘘的透析。低风险组术后5年死亡率为47%，而高风险组超过90%。Grams等〔19〕研制出专门针对美国65岁以上老年透析患者的预测模型，共设计了19个变量，包括15个并发症、年龄、透析时间、性别和既往移植年份。Dusseux等〔20〕研制了针对法国70岁以上老年透析患者的简易临床筛选评分系统，评分项目包括：性别、年龄、8个并发症、活动能力、BMI、暂时的中心静脉导管。

2 可选择的供肾

器官短缺是各国肾移植面临的严峻问题，由于老年肾移植人、肾存活率均低于年轻受者，因此肾移植等候名单中的老年患者一般不作为优先考虑的候选人。老年ESRD患者往往伴有多种并发症，随着等候时间的延长，身体功能逐渐恶化，导致最终难以承受移植手术，甚至在等候期间死亡〔6〕。与年轻患者相比，老年患者等候期间死亡风险高，因此老年患者尽早获得肾移植显得非常重要。

老年患者可以选择标准供体(SCD)供肾、扩大标准供体(ECD)供肾或活体(LD)供肾肾移植。与SCD、ECD肾移植相比，LD肾移植死亡率最低，且等候时间最短〔21〕。国外某研究对老年患者接受年轻LD、老年LD、SCD、ECD供肾肾移植进行比较发现，年轻LD供肾和老年LD供肾肾移植术后4年患者存活率无显著差异，分别为81%及78%，且均高于SCD和ECD肾移植的患者存活率(70%、57%)〔22〕。另外一项研究也得到了相似的结果，老年LD供肾肾移植术后患者存活率高于SCD和ECD供肾，移植物存活率与SCD肾移植相似，明显优于ECD肾移植〔23〕。虽然ECD肾移植效果不佳，但与维持透析相比，生存时间仍显著延长〔22〕。由于供肾紧张，日本从20世纪80年代末开始开展ABO血型不相容肾移植，远期疗效良好。近几年日本在60岁以上老年人群中开展ABO血型不相容LD肾移植，两个小样本研究的结果一致，术后人、肾存活率均为100%〔24，25〕。通过仔细全面的评估，ABO血型不相容肾移植对老年ESRD患者来说或许是一种可行的治疗方法，但如何降低急性排斥反应风险、如何减少术后并发症是值得关注的问题。

自2011年卫生部启动公民逝世后器官捐献移植试点工作以来，心脏死亡捐献(DCD)供肾已成为我国肾脏移植的主要来源。荷兰一项最新的研究报告指出〔26〕，老年ESRD患者接受老年DCD供肾肾移植的死亡风险、急性排斥反应风险和移植肾功能延迟恢复风险均高于老年脑死亡捐献(DBD)和年轻DBD供肾肾移植，这可能与老年DCD供肾冷缺血时间长、人类白细胞抗原(HLA)错配导致相对较高的移植肾术后原发性无功能(PNF)有关，且与维持透析的老年ESRD患者相比并未体现出生存优势。高龄尸体供肾常因各种原因而被弃用，然而西班牙的一项研究发现，年龄超过70岁的老年ESRD患者，经过严格筛选，可以利用年龄超过70岁的尸体供肾实施无透析肾移植(PKT)而获益〔27〕。随着老年透析患者生存状态的改善，当接受老年DCD供肾时应仔细评估患者术后预期寿命，充分告知患者手术利弊，让患者参与到决策中来。

3 老年肾移植免疫抑制治疗

在器官移植领域，有研究发现，伴随老化而发生的免疫功能变化能减少移植物排斥反应的发生，从而提高移植物存活率〔28，29〕。随着年龄的增长，CD45RA+初始T细胞的数量减少，CD45RO+记忆T细胞的数量增加。CD45RA+的数量减少被认为是老年患者急性排斥发生率低的原因之一，目前仍处于研究阶段，尚未用于指导临床医生对老年患者免疫抑制剂剂量最小化的调整〔30〕。此外，老年患者移植物失功的发生率较高，国外动物实验显示这可能与CD45RO+的数量增加有关〔31〕。研究发现，老年人的T细胞协同刺激通路B7-CD28-CTLA4和CD40-CD154功能失调，这也是急性排斥反应发生率低的原因之一〔32〕，能否通过阻断T细胞协同刺激通路来预防移植后急性排斥反应可能会成为未来研究关注的热点。尽管老年人淋巴细胞总数减少，但是一些抗体的数量却有所增加，特别是非器官特异性抗体(抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体、类风湿因子)数量增加，使老年人的自身免疫增强，目前尚无研究关注年龄对抗体介导的排斥反应的影响。有研究报道年龄增长也会影响非特异性免疫系统〔32〕，还与促炎症状态有关〔33〕。目前，这些改变会对老年移植受者产生何种重要影响尚不明确，未来需要更多的研究去关注如何基于这些改变为老年人制定最佳的免疫抑制方案。

随着年龄增长，药代动力学发生改变，致使老年人体内的游离药物水平升高，加之老化引起的肝血流减少，导致肝脏对药物的清除能力降低。研究发现，尽管给予老年KTR的环孢素(CsA)或他克莫司(FK506)的剂量小于中青年KTR，但是老年KTR的CsA和FK506血药浓度谷值均高于中青年KTR〔34，35〕。有证据表明，老年KTR急性排斥反应发生率低，而罹患感染和恶性肿瘤的风险高，因此临床医生往往凭经验为老年患者制定免疫抑制最小化方案，然而越来越多的ECD在老年ESRD患者中的使用，增加了免疫抑制管理的复杂性〔1〕。美国开展的两项关于老年KTR免疫抑制诱导治疗的研究发现，与应用白细胞介素(IL)-2受体拮抗剂相比，应用兔抗胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)能够降低急性排斥反应和移植肾失功的风险，从而提高老年KTR的生活质量〔36，37〕。研究还发现无论使用何种免疫诱导药物，如果术前评估受者和供肾均为低风险，那么两种免疫诱导药物的远期疗效相似〔12〕。我国《肾移植受者免疫抑制治疗指南(2016版)》未对老年KTR的免疫抑制治疗做出针对性指导，检索国内外数据库罕见不同免疫抑制治疗方案对老年患者肾移植结局影响的相关文献，缺乏指导老年KTR免疫抑制治疗的数据。随着免疫学和分子生物学的发展，有大量研究关注移植后免疫抑制剂对不同细胞群和基因表达的影响，或许对于老年KTR而言，根据自身免疫反应制定的个体化免疫抑制治疗方案才是最佳方案，但目前尚无相关研究。

4 老年肾移植术后肿瘤的检测及防治

恶性肿瘤是导致KTR带肾死亡的主要原因之一〔38〕，研究发现，老年KTR恶性肿瘤发生率较高〔1〕，独立于免疫抑制剂的使用，年龄是肾移植后恶性肿瘤发生的独立危险因素，并能影响肿瘤危险因素中的其他参数〔39〕。国内文献报道肾移植后恶性肿瘤的发生部位以泌尿系统最常见，研究报告显示，肾移植术后恶性肿瘤发病率为3.32%，其中泌尿系统肿瘤占79.2%〔40〕。国内肾移植后泌尿系肿瘤以尿路上皮细胞癌多见，且多发生于受者自体泌尿系统〔41～43〕。欧美等西方国家则以皮肤癌最多见，此外还有病毒感染引起的癌症、移植后淋巴组织增生疾病(PTLD)和实体器官肿瘤〔44〕。波兰一项研究首次报告了一例65岁老年男性KTR患生殖器卡波西肉瘤(KS)〔45〕，意大利帕多瓦大学报告了一位65岁老年男性KTR在移植后33年发生EB病毒相关性胃癌(EBVaGC)〔46〕。目前对老年KTR强化癌症筛查策略的有效性尚不清楚。日本一项回顾性研究结果显示〔47〕，46.8%的肾移植后恶性肿瘤是通过每年对KTR进行体检和癌症筛查而发现，最常被检测到的癌症是肾细胞癌和乳腺癌，通过筛查很难检测到淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)、尿路上皮癌和大肠癌。虽然人们普遍认为癌症筛查在肾移植后恶性肿瘤早期诊断中起着关键作用，但该领域的随机对照试验较少，今后应多开展RCT研究以提高证据等级。

免疫抑制是癌症发生的危险因素。肾移植后恶性肿瘤的危险因素包括受者自身原因、维持免疫抑制治疗、免疫抑制剂的类型和剂量〔44〕。澳大利亚一项随访20年的回顾性研究发现〔48〕，不同的免疫抑制方案导致恶性肿瘤的风险没有差异。有研究结果显示麦考酚酸酯(MMF)和咪唑硫嘌呤(AZA)导致KTR患癌症的风险没有差异〔49〕。然而，也有研究发现CsA与AZA相比有更高的肿瘤累积发病率〔50〕；CsA单一治疗比MMF和泼尼松联合治疗致癌风险低〔51〕。研究显示FK506与CsA在癌症发生风险方面没有显著差异〔52〕。研究发现〔53～55〕：将减少免疫抑制剂的剂量作为一级预防措施后，排斥反应会明显增加；将原免疫抑制药物改变为具有抗肿瘤作用的雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)，以此作为二级预防措施，约30%的患者癌症得以治愈，还有30%的患者无法耐受mTORi的副作用。此外，免疫表型显示改变为mTORi后维持高水平Tregs的患者并不能从药物改变中获益，但可以从免疫抑制剂减少中获益〔52〕。有研究报道〔56，57〕，干扰素(IFN)-γ酶联免疫斑点试验(ELISPOT)能够鉴别哪些KTR能够从减少免疫抑制剂用量中获益，可用于指导免疫抑制剂减量，作为防治癌症的一种方法。目前尚没有免疫抑制减量对防治老年肾移植后恶性肿瘤益处的最新证据。近十年越来越多的证据表明免疫系统在癌症发展中具有双重角色-通过先天免疫系统促进肿瘤发展和通过适应性免疫系统控制或消除肿瘤。因此，有学者认为使用免疫抑制剂会导致移植患者免疫缺陷，影响免疫反应，进而促进继发性免疫缺陷的发展，最终延缓癌症发作〔58〕。

此外，KTR骨化二醇缺乏增加了癌症风险。KTR接受维生素(Vit)D治疗之后，HLA-DR、CD28、CD40 和CD86表达明显降低，证实VitD在调节免疫反应中的作用〔59〕。有研究发现VitD在预防肾移植后恶性肿瘤方面具有潜在作用〔60〕。一项关于VitD防治KTR癌症的安全及有效剂量的前瞻性、多中心、双盲、随机对照试验正在开展〔61〕。老年人易发生VitD缺乏，相关研究结果或许能对防治老年KTR恶性肿瘤提供证据支持。

综上，老年肾移植越来越受到医患双方的关注，该领域仍然存在许多亟待解决的问题。如何通过全面、细致、准确地术前评估来提高老年肾移植预后？接受老年DCD供肾肾移植的疗效究竟如何？如何结合老年患者免疫系统和药代动力学的改变及肾源的多样化来制定最佳的免疫抑制方案？如何有效防治老年肾移植术后恶性肿瘤？我国人口基数大，老龄化进程快，老年肾移植研究任重而道远，今后应开展更多的高质量研究为改善我国老年ESRD患者的生存质量提供证据支持。