COPD稳定期的中医辨证及其与炎性生物标志物的相关性研究概况

鸿雁

兰州市肺科医院，甘肃 兰州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)以持续性呼吸道症状和气流受限为特点，通常与有害颗粒物或气体暴露引起的气道和/或肺泡异常有关，也可能与肺部免疫炎症相关[1]。到2020年，COPD的社会和经济负担在全球范围内将上升到第五位，并将成为第三大死因,研究人员对国内七个不同地区的成年人进行的流行病学调查发现,在40岁以上人群中COPD的发病率为8.2%，且男性高于女性[2]。现代研究其发病主要与呼吸系统的慢性炎症反应、抗蛋白酶和抗氧化失衡相关，导致气道病变和肺实质的结构性破坏。随着病情的进行性发展，稳定期患者的身体不适感比较明显，主要表现在患者呼吸道症状、肺功能异常及体征三个方面，最终造成患者自身生存能力和生活质量的下降[3-6]。到目前为止，没有药物能有效改变患者肺功能快速下降的趋势，而药物治疗只能缓解患者的呼吸系统症状，减少急性发作的频次，改善机体的运动耐量等，在治疗中基本采取个体化方案，结合患者临床分级、加重期风险、药物治疗收益及患者的机体状况进行综合考虑[7]。因此，充分认识疾病发作的危险因素，积极进行COPD稳定期防治，包括戒烟、接种疫苗、中西药物治疗、家庭氧疗等措施，在改善患者临床症状的同时也降低了急性发作的安全风险。在药物治疗方面，西医的主要治疗药物为抗生素、激素、祛痰剂、支气管扩张剂等，中医药对COPD的防治以“急则治其标”、“缓则治其本”为原则，急性加重期以清热化痰、宣肺降气，稳定期以益气养阴为主。

1 COPD稳定期的中医证候研究

COPD的症状描述基本属于中医学“咳嗽”、“喘病”、“肺胀”等的范畴，始见于《内经》，呼吸系统的临床症状、危险因素接触史、有无不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。依据临床表现主要分为支气管炎型和肺气肿型，早期轻度的气流受限可无临床症状。根据《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》(2011版)[8]对疾病稳定期的描述，是指患者咳嗽、咳痰、气短等症状较急性加重期轻微缓和，更有利于疾病的治疗。

我国传统医学认为,COPD的基本病机是肺脏反复受到外邪的侵袭，出现气机阻闭，宣降失司，痰浊内蕴，久而不愈，伤损肺气，最终导致机体生理功能的减退，伴随着产生痰、瘀、水饮等病理产物。肺为五脏之华盖，主气司呼吸，化生宗气以行气血；又主宣肃，布散津气滋养全身，通调水道以利三焦。余学庆等[9]利用计算机对COPD中医证候进行统计，结果也证实该病的急性加重期以标实为多，稳定期则以本虚为主，多出现肺脾肾中两脏虚亏或三脏俱亏的证型。全国名老中医晁恩祥在《晁恩祥补肺八法》中也提到肺为气之主，肾为气之根，肺主吸气，肾主纳气，肺肾为水之上下源，肺病伤及肾脏，肾病累及肺脏，阐述了肺肾之间的密切关系。肺病迁延不愈致母病及子，致肺肾两虚证，以肺肾气虚症和肺肾阴虚症多见。根据《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》(2011版)[8]对COPD稳定期的主要证型分类，肺肾气虚者出现呼吸喘促、咳逆难卧、声微气怯、小便清长、浮肿等临床症状，以苏子降气汤等方进行加减；肺肾阴虚有少痰或痰中带血、咳逆喘促，或有腰膝酸软、潮热盗汗、五心烦热等症者，治则采用养阴清肺为主的百合固金汤加以滋补肾阴药。古今医家认为抓住疾病的主证，分阶段随证治之是辨证施治的关键依据，提倡在COPD的治疗上强调稳定期治未病的观念[8-11]。

通过大量临床实践证明疾病的反复发作是病情进行性加重的始动因素，每一次的发作都将致使病情加重，从现代药物经济学的角度分析，在稳定期的治疗可以减少医疗资源，获得较理想的治疗收益，治疗价值远高于加重期，也能充分发挥中医药在治疗疑难杂症的优势。从脏腑病机角度，众多医家总结出疾病在发展过程中虽然五脏均可受累，但病位还是主要在肺肾两脏，而稳定期的病机以肺肾两虚为主，针对稳定期肺肾两虚的病机特点，稳定期治则以扶正固本、调补肺肾，使“正气存内，邪不可干”，大大降低了减少急性发作的频次,从而有效延缓进展。余学庆等[9]利用计算机检索对COPD研究文献进行归纳整理，结果肺肾亏虚为COPD的多见证型。该病的中医辨证治疗，扶正祛邪首先应突出“追本求源，审因论治”，由于罹患本病者多为中老年人，病情迁延，久病体衰，更易使机体反复受邪气侵扰，但实属本虚标实之症，治则当采用扶正祛邪，攻补兼施。其次要“顺势生机，因势利导”，机体一旦患病，生机受到破坏，治则要从整体入手，或祛邪或扶正，顺其生机，以复常度。总之，稳定期的辨证以本虚为主，病情基本稳定，急性症状的发作缓解，肺功能的下降减轻，但稽留难除，本虚多表现为气、阴亏虚，在气阴亏虚中以气为主，肺脾肾虚损则以肾为基，故稳定期病机以气虚、气阴两虚为主，常兼痰瘀[12-14]。中医针对稳定期不同证候分型采取相应的治疗以改善患者咳嗽、喘息、气短、动则加重、乏力、自汗、盗汗、腰膝酸软等症状。同时，及时戒烟、预防感冒和呼吸道感染并减少其它危险因素，对低氧血症(SpO2≤88%)患者采取长期家庭氧疗，维持经皮血氧饱和度90%以上，每天不少于15 h。除了上述的治疗预防措施，加强患者的营养支持和日常护理，提高患者自身的机体抵抗力，均利于抵御风邪、寒邪等致病因素，改善患者生存质量。

2 COPD患者稳定期炎性因子的相关性研究

临床研究表明COPD同时存在呼吸道、肺组织和全身性炎症反应，在机体动员过程中有多种炎性细胞和炎性介质同时参与 。孙世民等[15-16]研究者的临床研究结果发现稳定期患者较健康对照组的白介素(IL)-2降低，而干扰素γ(IFN-γ)、IL-6、结缔组织生长因子(CTGF)的水平又显著升高，FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标下降；同时发现稳定期较急性加重期患者IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IFN-γ和CTGF降低，IL-2显著升高；Logistic回归分析结果表明，IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ和CTGF这些炎症因子与肺功能有回归关系。另有研究发现在稳定期IL-1β、IL-1、血清C反应蛋白( C-reactiveprotein，CRP)水平与FEV1%呈负相关，这些细胞因子既共同参与了COPD复杂的炎症反应且相互促进，加速呼吸道炎症的发生发展，导致肺实质的损害进而影响肺功能，因而测定上述细胞因子的表达水平能间接反映疾病的发展情况，借鉴炎性标志物水平分析患者病情[17-18]。张劭夫等[19]在临床研究中发现，稳定期患者的血清IL-8、IL-17水平明显高于健康对照组，并且与体重指数、气流阻塞、呼吸困难、运动能力指数均呈明显正相关。有研究者按照吸烟与否将100例COPD患者分为两组，通过研究比较患者血清、诱导痰的IL-32、IL-17水平，发现急性加重期较稳定期显著升高[20]。

从西医学的角度分析，COPD的发病机制不完全清楚，其病理过程以肺泡巨噬细胞、CD4+、CD8+细胞和中性粒细胞的参与为主。当各种有害颗粒物或有害气体进入呼吸道后，首先引起呼吸道的防御反应，激发炎症细胞的集聚、活化，并再度以分泌方式释放各种炎症介质作用于呼吸道上皮细胞、平滑肌细胞等，产生多种细胞因子、蛋白酶、氧自由基等，进而造成肺实质炎症及肺部结构性损伤[21-22]。持续反复的炎症刺激促使组织结构损伤和异常修复，炎症介质又可激活纤维母细胞，诱发成纤维细胞过度增殖，导致纤维连接蛋白和胶原等细胞外基质成分合成增加，产生气道重塑、管道狭窄，最终导致气流受限。因此，COPD肺部气流阻塞与气道、肺实质、肺血管的慢性炎症引起的一系列机体防御反应有重要关系[23]。CRP是机体受微生物侵袭或组织损伤后，肝脏合成的应激反应蛋白，能够激活补体加强吞噬细胞作用，是一种直接参与炎症反应的炎症标志物[24]。IL-17是一种由巨噬细胞、粒细胞等炎性细胞分泌的前炎症细胞因子，主要诱导产生IL-1β、IL-8、IL-32等炎性因子，产生级联放大反应，并促进粒细胞的聚集和炎性因子的释放[25]。TNF-α由激活的巨噬细胞和相关的炎症细胞所产生，增加细胞毒性，释放大量的细胞因子，如IL-6、IL-8和其他炎性细胞趋化因子。TNF-γ和氧自由基在肺部主要是促进肺基质的损伤并干扰修复，导致肺气肿形成。CTGF参与COPD的进展，表现在促进成纤维细胞增殖、迁移和分化作用，并且与血管、肺和肝脏等许多器官纤维化密切相关。在COPD患者肺泡灌洗液和血清中出现多种炎性因子水平的升高，表明疾病的进程与机体炎症以及免疫失衡有重要联系。因此，降低机体炎症因子水平，可抑制炎症反应和由炎症引起的蛋白酶失衡、氧自由基的增加，减少气道水肿和粘液分泌，进而缓解气道阻塞现象，促进患者肺功能的恢复，对患者病情控制、运动能力的改善具有重要意义。

3 中医药在COPD稳定期治疗中的意义

通过对COPD稳定期治疗的多个高质量研究结果证实单纯中医药或者中西医结合治疗能取得良好的疗效，在减少急性加重发作次数、提高生活质量等方面，其疗效均优于单纯的西医治疗[26-28]。对稳定期患者采取积极的中医药干预措施，将有效减少患者急性期加重的次数，阻止或减缓肺功能进行性下降，增强患者的生活自理能力和维持正常的社会交往[29]。尤其是老年性COPD稳定期临床症状除症状外，还部分存在早期劳累型气急，后期会出现呼吸困难、口唇紫绀、疲乏、纳差等全身症状，在实际的临床治疗更为棘手。目前，对COPD稳定期的中医治疗，有诸如对甘草、大黄等单味药的研究。但是，研究较多的还是复方中药，如复方咳喘宁胶囊、扶正化瘀胶囊、益肺胶囊等，研究者从细胞、分子水平探讨了其在降低COPD患者炎性趋化因子IL-6、TNF-α、P53、caspase-3等的表达水平，抑制炎性细胞在气管内聚集，减少气道内炎症反应，抑制气道重塑发生，改善小气道、肺通气功能和延缓细胞凋亡，均得到了较好的证据支持[30-32]。研究者对西药常规治疗的患者分别给予平喘固本汤、益气补肾活血汤中西药联合治疗，结果表明中西药联合组对患者的肺功能、血气指标、免疫功能和生存质量的改善均有显著优于西药基础治疗组[33-34]。综上所述，传统中药治疗COPD方面有理论支持，其强调整体观念，方药配伍，再以扶正祛邪，标本兼顾，单纯或联合西药治疗对COPD稳定期患者均有良好的疗效。因此，需要运用现代药理学的手段对中药复方在抑制炎性反应、免疫调节、抗氧化失衡等方面的作用进行研究，探析其作用靶点、作用途径，阐释其治疗疾病的作用机制，通过提供更多高质量的循证医学资料并进行疗效评价，充分发挥中医药治疗慢性病的特色和优势。