脑胶质瘤MGMT启动子甲基化影像学研究进展

宋双双，卢 洁,3*

(1.首都医科大学宣武医院放射科，3.核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053)

脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，发病率约占所有原发性脑恶性肿瘤的70%，是病死率和致残率均较高的重大脑疾病之一[1]，恶性程度高的胶质母细胞瘤患者中位生存时间仅12～14个月[2]。对于脑胶质瘤迄今尚无令人满意的治疗方法，患者对化疗药物耐药是治疗效果欠佳的重要原因之一。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)启动子甲基化状态与脑胶质瘤化疗耐药显著相关[3]。MGMT启动子甲基化既是评价脑胶质瘤患者对烷化剂是否敏感、从而制定个性化精准治疗方案的重要依据，也是评估预后、鉴别复发与假性进展的参考指标。目前检测MGMT启动子甲基化依赖于手术取材后进行基因分析[4]，存在成本高、有创、结果不准确等不足，使得术前通过无创影像学检查手段预测脑胶质瘤MGMT启动子甲基化状态成为近年来研究的热点。本文对脑胶质瘤影像学特征与MGMT启动子甲基化关系的研究进展进行综述。

1 MGMT启动子甲基化与脑胶质瘤的关系

MGMT是一种广泛存在于真核细胞的独特DNA修复酶，正常状态下主要分布于细胞质，当DNA损伤时转移至细胞核内，将O6-甲基鸟嘌呤的甲基转移到自身半胱氨酸残基上，在有效修复DNA损伤的同时其自身不可逆性失活，以保护染色体不受烷化剂的致癌、致突变及细胞毒性作用的损伤，并在防止基因突变、细胞转化和肿瘤发生发展等方面发挥重要作用[5]。正常组织内的CpG位点通常处于非甲基化状态，MGMT基因启动子CpG岛甲基化将引起MGMT表达缺失，导致细胞内MGMT含量降低、DNA修复受阻，是脑胶质瘤发生、发展的重要机制之一[6]。胶质母细胞瘤中约50%发生MGMT启动子甲基化[7]，且在继发性胶质母细胞瘤中比例更高[8]，由此推测MGMT启动子甲基化可能是胶质母细胞瘤恶性进展的重要遗传因素。

2 MGMT启动子甲基化检测的临床价值

MGMT启动子甲基化是近年研究较多的脑胶质瘤分子标志物，对脑胶质瘤烷化剂化疗敏感性有较高预测价值，且其在指导临床精准治疗以延长患者生存期方面的价值也已获得肯定[9]。检测MGMT启动子甲基化对诊断及鉴别诊断脑胶质瘤具有重要作用：正常神经胶质细胞及脱髓鞘假瘤等神经胶质细胞增生性病变均无MGMT启动子甲基化，而存在MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者放疗后更易发生假性进展，且MGMT启动子甲基化状态与胶质母细胞瘤放化疗后复发时间及部位密切相关。

3 脑胶质瘤影像学特征与MGMT启动子甲基化的关系

3.1 脑胶质瘤位置与MGMT启动子甲基化的关系 研究[10-12]表明，MGMT启动子甲基化状态与脑胶质瘤病灶部位存在联系。Ellingson等[10]收集358例原发性胶质母细胞瘤患者的MRI(T2WI、FLAIR及增强前后T1WI)资料，发现存在MGMT启动子甲基化的肿瘤主要位于左侧大脑半球，以颞叶多见，而非甲基化肿瘤多位于右侧大脑半球。Wang等[11]通过分析218例新发胶质母细胞瘤患者的T2WI后得出不同结论，认为MGMT蛋白低表达的肿瘤更易发生在右侧颞顶叶，而MGMT蛋白高表达的肿瘤则多见于左侧额叶，但这种半球不对称性并不明显，60%(32/53)甲基化的肿瘤位于右侧半球，59%(59/100)未甲基化肿瘤位于左侧半球。亦有研究[12]报道未发现脑胶质瘤MGMT启动子甲基化状态与肿瘤定位或分布相关。以上结果存在差异可能归因于脑胶质瘤病理类型和样本量不同，有待扩大样本量、多中心进一步研究。

3.2 脑胶质瘤MRI特征与MGMT启动子甲基化的关系 MRI是临床最常用的脑胶质瘤术前诊断方法，已有国内外研究[13-15]初步探讨了单序列MR参数对术前预测MGMT启动子甲基化状态的应用价值。DWI可反映活体组织内水分子的微观运动状况。MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤的ADC值高于非甲基化者，以最小ADC=0.80为截断值可区分MGMT启动子有无甲基化[13]。DTI可以反映脑胶质瘤细胞数量及其对邻近白质的浸润情况[14]。MGMT启动子甲基化脑胶质瘤的ADC值有高于非甲基化者的倾向，但差异无统计学意义(P=0.055)，而甲基化者相对表观扩散系数(relative ADC，rADC)值明显高于非甲基化者，其部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、相对部分各向异性(relative FA，rFA)值则明显低于非甲基化者(P均<0.05)，提示rADC、FA、rFA参数对脑胶质瘤MGMT启动子甲基化状态有预测价值[15]。

增强MR扫描是诊断脑胶质瘤和评估预后的重要手段。增强T1WI上甲基化脑胶质瘤较非甲基化者肿瘤边界更加模糊[15]，内部易囊变坏死并伴边缘环形强化，而非甲基化脑胶质瘤强化更均匀。动态磁敏感对比增强磁共振成像(dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging,DSC-MRI)可评价肿瘤微血管生成情况。Ryoo等[16]发现，与MGMT启动子非甲基化脑胶质瘤(n=9)相比，甲基化脑胶质瘤(n=16)灌注程度更低，平均相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)分别为5.4、9.5，当rCBV临界值为6.2时，其对诊断MGMT启动子甲基化具有较高的敏感度(73%)和特异度(84%)。Kong等[17]对接受放化疗的胶质母细胞瘤患者行DSC-PWI检查，结果显示MGMT启动子非甲基化患者中肿瘤假性进展和真性进展亚组之间的平均rCBV差异有统计学意义(P=0.009)，而在甲基化脑胶质瘤患者中上述2亚组间平均rCBV差异无统计学意义(P=0.258)，提示CBV是MGMT启动子非甲基化脑胶质瘤发生假性进展的预测因子。Ahn等[18]回顾性分析43例确诊胶质母细胞瘤患者的术前动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)，发现MGMT启动子甲基化肿瘤的Ktrans值明显高于非甲基化者(P=0.018)，而二者间Kep、Ve差异无统计学意义(P=0.168、0.858)，预测MGMT启动子甲基化状态的Ktrans临界值为0.086 min-1，其AUC为0.756，敏感度为56.3%，特异度为85.2%，提示Ktrans可以作为术前预测胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化状态的潜在影像学指标。

3.3 脑胶质瘤PET特征与MGMT启动子甲基化的关系 PET作为一种分子成像技术，通过多种核素标记的示踪剂反映肿瘤细胞生理、生化及物质代谢等信息，在术前无创预测脑胶质瘤分子亚型方面有一定价值。Choi等[19]对23例高级别脑胶质瘤患者行PET扫描，探讨MGMT甲基化状态对肿瘤代谢特征的影响，发现存在MGMT启动子甲基化的肿瘤较无甲基化肿瘤的葡萄糖代谢率更高，而二者间11C-甲硫氨酸(methionine，MET)摄取无显著差异，提示高级别脑胶质瘤MGMT启动子甲基化可影响肿瘤细胞葡萄糖代谢。一项对21例原发性胶质母细胞瘤患者术前分别行MRI和11C-L-甲基色氨酸(alpha-methyl-tryptophan，AMT)示踪的PET研究[20]结果显示，MGMT启动子甲基化肿瘤的代谢率和肿瘤/皮质AMT单向摄取比率均低于非甲基化者；而针对20例无明显强化的Ⅱ～Ⅲ级脑胶质瘤的研究[21]发现，存在MGMT启动子甲基化的肿瘤11C-MET摄取增加，肿瘤组织与正常组织的11C-MET摄取比≥1.6。以上研究均提示PET成像对预测脑胶质瘤MGMT启动子甲基化状态具有重要临床价值。

3.4 基于脑胶质瘤MRI的影像基因组学预测MGMT启动子甲基化 随着人工智能的兴起，使用机器学习的方法进行脑胶质瘤分子标志物的研究成为热点，旨在验证影像学特征结合分类算法预测脑胶质瘤生物标记物的有效性[22]。Romano等[13]提取59例脑胶质母细胞瘤患者T2WI信号相关纹理特征，通过空间频率法评估其预测MGMT启动子甲基化状态的准确率仅为71%。Chang等[23]收集259例高级别或低级别脑胶质瘤增强前后T1WI、T2WI及FLAIR资料，基于人工智能技术提取64个高度相关特征，运用深度学习卷积神经网络进行MGMT启动子甲基化状态预测，结果显示分类准确率为83%，其中预测MGMT启动子非甲基化的最相关特征包括伴中央坏死的厚壁强化及向周围组织的指状浸润性水肿，而预测MGMT启动子甲基化的最相关特征主要包括结节性、不均质性强化及FLAIR图像上团块样水肿。Kanas等[24]研究发现基于MRI的影像组学对胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化状态预测的准确率为73.6%，水肿/坏死体积比、肿瘤/坏死体积比、水肿体积、肿瘤位置和强化特征与胶质母细胞瘤中MGMT启动子甲基化状态密切相关；基于T1WI、T2WI和 增强T1WI的影像组学方法预测MGMT启动子甲基化状态的准确率分别为67.54%、69.25%和82.01%，而3个序列组合的预测准确率明显提高，达86.59%[25]。有学者[26]提取105例Ⅱ～Ⅳ级星形细胞瘤患者的增强T1WI、T2 FLAIR和ADC影像组学特征用于预测MGMT启动子甲基化状态，得到较高的AUC(0.902)。上述研究结果提示，多模态MRI影像学参数综合分析在预测脑胶质瘤MGMT启动子甲基化状态方面具有较高应用价值。

4 展望

随着影像学检查技术的飞速发展，影像学数据分析在脑胶质瘤诊疗过程中的作用逐渐加强，不仅能为脑胶质瘤形态学、结构特征提供全面视角，且与肿瘤内部病理生理特性甚至分子水平的特征具有密切联系，可为术前预测MGMT启动子甲基化状态提供无创、快捷、准确的技术手段，并一步为精准诊断脑胶质瘤、制定个体化精准治疗方案、评估预后及预测疗效提供依据。