民族药治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展

张光云 段小花 杨丽萍 陈 普

云南中医药大学 云南省傣医药与彝医药重点实验室，云南 昆明 650500

心肌缺血再灌注损伤 (Myocardial Ischemia Reperfusion Injury, MIRI) 是指心肌组织缺血经过静脉溶栓、经皮冠状动脉介入等治疗后，当恢复血流灌注时，再灌注的缺血区域心肌细胞及局部血管网将会发生明显的生理病理变化，这些变化共同作用可导致进一步的组织损伤[1]。其发生的机制目前认为与氧自由基、Ca2+超载、白细胞、高能磷酸化合物缺乏等有关[1]。目前研究的预防MIRI的药物主要是通过减轻心肌细胞氧化损伤、减轻心肌细胞钙超载、调节心肌细胞能量代谢方式等方面发挥作用[2]。随着心肌梗塞发病率的不断上升，为防止MIRI带来的巨大损害，寻找一种经济有效的治疗手段成为当今急需解决的迫切问题。民族药是各少数民族以自己的民族医药理论和实践为指导、经过祖祖辈辈流传下来的宝贵财富，民间医生广泛使用民族药去治疗心脏疾病，均能收到良好疗效。为更进一步挖掘民族药在MIRI上的药用价值，笔者以中国知网/万方/维普文献检索数据库为主，以心肌缺血再灌注损伤、MIRI、藏药方、蒙药方、苗药方、维药方、壮药方、民族药、药物研究为检索关键词，对近些年民族药在MIRI方面研究文献进行综述，以期为今后开展民族药防治MIRI的临床应用和实验研究提供理论依据。

1 藏药方

1.1 莪达夏 莪达夏为豆科植物镰形棘豆和小叶棘豆的全草。本品味苦而甘，消化后味苦，性凉，有毒；入肺、脾二经；具有清热解毒、消肿止痛、通利大便、愈疮生肌、涩脉止血的功效；主治瘟疫，咽喉肿痛，大小便秘结症，外敷治疮疖肿痛；属于藏医“三抗炎药”之一，被称为“草药之王”[3]。现代研究[4]表明莪达夏含有是主要成分包括黄酮类、生物碱类、甾体及五环三萜类等；药理学研究证明其具有抗炎、抗氧化、解毒、清心热、抗肿瘤等作用。李振等[5]通过体内复制MIRI模型观察莪达夏对MIRI的作用，发现莪达夏醇提物对MIRI引起的CK和LDH含量的升高具有降低作用，其醇提物低、中、高剂量组均能提高内源性抗氧化剂SOD和GSH-Px的活力，减少脂质过氧化产物MDA的生成，具有剂量相关性；并通过显微镜观察发现收缩带损伤程度均明显减轻；表明莪达夏醇提物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用是通过提高机体内源性抗氧化系统的活性和抑制再灌注过程中自由基的生成来发挥的。此外，李振[6]还证明了莪达夏能明显降低缺血再灌注期心电图S-T段抬高，降低血清中LDH和CK的释放，显著增强心肌组织中SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，从而起到保护MIRI的作用。杜恒等[7]研究藏药莪达夏对大鼠心肌缺血再灌注损伤Bc1-2和Bax表达的影响发现，莪达夏发挥抗缺血缺氧性损伤的保护作用可能是通过抑制Bax蛋白和促进Bc1-2蛋白的表达从而抑制细胞凋亡。张得钧等[8]通过结扎大鼠冠脉左前降支的方法造成MIRI模型，测定再灌注40 min后心肌组织中NO含量以及NOS、iNOS的活性，结果发现藏药莪达夏能够通过降低NOS、iNOS活性和NO含量水平，从而对大鼠缺血再灌注心肌损伤产生保护作用。元王涛等[9]通过藏药莪达夏改善大鼠心肌缺血再灌注损伤入血活性成分分析研究得出：莪达夏参与体内代谢过程主要是黄酮类化合物，其参与代谢过程可能包括甲基化和羟基化反应；且认为总黄酮可能是莪达夏发挥药理和药效作用的主要有效成分。马玉林[10]研究藏药镰形棘豆得出其可以提高缺氧/复氧 H9c2心肌细胞活力，对缺氧/复氧损伤具有一定的保护作用，但作用机制与Caspase-3无关。

1.2 红景天 红景天藏名为索罗玛布，始见于《四部医典》，为景天科植物大花红景天、唐古特红景天的根及根茎。本品味甘、苦、涩，性微寒；具有活血消肿、清肺止咳、解热止痛、益气安神的功效；主治水土不服所致的恶心，呕吐，嘴唇和手心等发紫。化学成分含有红景天苷、毛柳苷、焦陪酸、没食酸等；具有对神经系统和心血管系统产生影响及耐缺氧能力等药理作用[11]。红景天中的红景天苷可以影响心肌酶活性和细胞因子水平表达，能够影响细胞凋亡，从而改善心肌功能[12]；有研究[13-14]显示红景天苷可以降低大鼠急性心肌梗死面积，减少缺血再灌注组大鼠心肌炎性浸润和坏死程度，改变MIRI大鼠心电图S-T段的变化幅度；能明显减轻心肌缺血程度及缩小心肌缺血范围[15]，增强急性心肌缺血/再灌注损伤大鼠离体心脏心肌的收缩力[16]；增加循环血液流量、组织供能、左心室发展压(LVDP)、左心室舒张期压降低最大变化速率(-dP/dtmin)、左心室收缩压升高最大变化速率(+dP/dtmax)，降低离体缺血再灌注损伤心脏的左心室舒张末期压(LVEDP)[17]。红景天苷组还可降低磷酸肌酶(CK)活性和MDA含量，提高SOD和NOS的活性；如对MIRI模型进行预处理，将会降低大鼠血清中MDA含量，升高CAT和SOD的活性；且红景天苷对缺血再灌注损伤大鼠血清及心肌组织中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性具有抑制作用，可提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力及降低NO和丙二醛(MDA)含量[18]。红景天苷预处理可降低大鼠血清中ET、IL-6、TNF-α和IL-1β水平[14]，使大鼠心肌组织中VEGF、HIF-1α、FLK-1蛋白表达及基因增强显著[19]，还可增强对缺血再灌注损伤心肌保护作用及Bax的表达、降低大鼠心肌细胞凋亡指数，增加缺血再灌注心肌中Akt/GSK-3β的蛋白表达及磷酸化，升高凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-2/Bax[18,20]。

1.3 复方萨都那保 复方萨都那保是西藏民间的常用经验方，由萨都那保、藏红花、扁蕾等藏药制成，临床上治疗缺血性心脏病有较好的疗效。其中萨都那保又称藏荆芥，为唇形科植物藏荆芥的全草；性味苦、性凉；具有开窍醒神作用；主治神昏痉厥，中风，癫痫，脑溢血，疮伤及疼痛等[21]。何苗等[22]通过研究复方萨都那保对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用，发现复方萨都那保可以缩短心律失常延续时间，延迟心律失常出现的时间，减少再灌注心律失常的发生率，缩小心肌梗死面积；降低ST-T波值，减少J点位移，使再灌注期间心电图ST段明显回落，说明复方萨都那保对心肌缺血再灌注损伤有一定的保护作用。

1.4 三味檀香散 藏医名称为赞旦松汤，方中的檀香为君药，辅以肉豆蔻和广枣，具有清热、祛风、养心之功效，其由檀香、肉豆蔻、广酸枣组成，是藏医治疗心热病的常用方[23]。寇毅英等[24]研究藏药三味檀香散对大鼠心肌缺血再灌注损伤的抗氧化作用，在三味檀香散低、高剂量预处理后，结果表明三味檀香散具有抗心肌缺血-再灌注损伤作用，其作用机制可能是通过增高心肌组织SOD、GSH-Px活性，并降低MDA含量来发挥作用；且寇毅英还证明藏药三味檀香散对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用可能与其改善心肌的能量代谢、清除脂质过氧化物及降低心肌中NOS和iNOS的活性、保护心肌线粒体结构和减少NO过量释放有关[25]。

1.5 四味辣根菜汤散 四味辣根菜汤散由高山辣根菜、紫草茸、力嘎都、甘草组成；其具有滋阴清热、凉血止血的功效。保善录[26-27]实验证实藏药四味辣根菜汤散对缺血再灌注损伤心肌的保护作用可能是通过保护心肌线粒体结构的完整性、维持心肌细胞氧化和抗氧化的动态平衡、抑制自由基的产生、增强自由基清除剂的功能及通过调节细胞内钙离子通道，在损伤时能发挥对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能与增强其氧化磷酸化能力有关。至于藏药四味辣根菜汤散干预的具体有效过程及信号传导通路还需进一步研究。

1.6 五味余甘子散 藏医方五味余甘子散是青海大学藏医学院化裁于《帝玛医著选集》中“居如聂莪”的方，由余甘子、藏锦鸡儿、塞北紫堇、大黄、干姜等组成；功效为清热凉血、化瘀通脉、宽胸止痛；用于治疗心绞痛、高血压、高脂血症等血热血瘀证，疗效显著。谭国生[28]研究五味余甘子散对MIRI是保护作用观察到五味余甘子散能降低MIRI大鼠血清LDH、CK的水平，同时能提高心肌中SOD及GSH-Px的活性，降低MDA的含量；且能提高MIRI大鼠心肌NO水平以及增强心肌iNOS、tNOS的活性及五味余甘子散可通过调节Bc1-2、Bax蛋白表达，从而抑制细胞调亡发挥保护心肌的作用；此外，五味余甘子散还可不同程度地改善缺血再灌注损伤心肌超微结构。

2 蒙药方

2.1 冠心舒通胶囊 冠心舒通胶囊是咸阳步长制药有限公司研制、开发、推广的国家三类新蒙药，是通过中医药理论知识与蒙医特有理论相结合而开发的，它具有行气止痛、通经活络、活血化瘀的功效。王健[29]通过做冠心舒通胶囊对大鼠心肌缺血再灌注损伤细胞凋亡影响的实验研究，结果显示冠心舒通胶囊可以通过抑制心肌细胞的调亡，下调基因蛋白Bax表达，上调基因蛋白Bc1-2表达，在心肌缺血再灌注损伤时起到保护心肌细胞的作用。姚天明[30]实验首次探讨了冠心舒通胶囊可以降低心肌损伤标志物即心肌酶谱，可能与其抗氧化应激的作用有关；实验还证实其可以有效提高SOD、TNOS活性和NO浓度，降低缺血再灌注损伤后大鼠血清中iNOS活性和MDA浓度。奥.乌力吉[31]也证实冠心舒通胶囊可使脂质过氧化反应的终产物丙二醛(MDA)含量明量降低，抗氧化能力明显增强，为其对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的途径之一；此外，其能够明显减轻心律失常的严重程度，复灌后室性早搏个数及室速与室颤总时程均明显减少。

2.2 广枣 广枣为漆树科植物南酸枣的果实；味甘、酸，性；具有清心热，强心的功效；主治心热，心悸，心刺痛，癫狂，昏厥，心赫依、心衰等证；汤喜兰[32]研究证明广枣抗心肌缺血再灌注损伤的药效物质基础是黄酮、酚酸和小分子有机酸，其三大类成分均可发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，其作用机制可能与通过抑制心肌细胞的凋亡、激活Akt的磷酸化有关；其中，广枣黄酮(槲皮素和山柰酚)可通过抑制心脏成纤维细胞分泌IL-18、IL-6、TNF-a和IL-1β等炎症因子以减轻心肌缺血再灌注过程中旁分泌炎症因子的释放。

2.3 蒙药黄连-4汤 蒙药黄连-4汤是蒙医传统常用方剂之一，由黄连、栀子、瞿麦、多叶棘豆组成，具有清热解毒、防止燥浊热、调理赫依齐素相搏之功效。金哈布日等[33]研究蒙药黄连-4汤对心肌缺血再灌注损伤SD大鼠cTn-I、CK、LDH的保护作用，结果显示蒙药黄连-4汤组血清CK、LDH、cTn-I水平显著性降低；说明蒙药黄连-4味汤对MIRI具有保护作用，其作用机制与心肌酶CK、LDH、cTn-I含量有关。而李平[34]证实蒙药黄连-4汤治疗心肌缺血再灌注损伤时可能降低炎症因子TNF-α、IL-6的含量，改善其炎症状态，达到保护心脏的目的。但其具体机制、复方的有效成分及单体方面还需进行深入的研究，以为蒙药治疗心肌缺血再灌注损伤提供更多的科学依据。

2.4 蒙药肉豆蔻 蒙药肉豆蔻载于《医药月帝》，为肉豆蔻科植物肉豆蔻的种子。味辛，性温；具有消食，开胃，抑赫依，调胃火的功效；用于治疗昏厥，谵语，心刺痛和心赫依等疾病。王阳[35]通过观察蒙药肉豆蔻挥发油具有保护心肌的作用，其作用机制可能是通过抑制脂质过氧化反应、抑制氧自由基的产生，维持细胞的正常通透性和完整性，减轻对心肌细胞的损害及心肌的缺血状态，并抑制再灌注所致的心律失常而发挥作用。

2.5 蒙药扎冲十三味丸 蒙药扎冲十三味丸载于《蒙医经典》，是蒙医临床中常用的经典方剂之一，由人工麝香、制草乌、木香、诃子、石菖蒲、甘草等13味组成，主要用于神经系统和心脑血管疾病，为脑中风偏瘫、脑萎缩、脑梗塞、脑血栓、言语不清等脑血管病及风湿病专用良方[36]。彭春梅等[37]研究发现蒙药扎冲十三味丸对大鼠MIRI模型具有保护作用，其作用机制可能通过减轻氧自由基对心肌的损害和提高机体抗氧自由基的能力发挥作用。

3 维药方

3.1 爱维心口服液 爱维心口服液是由新疆和田维吾尔医学专科学校药物研究室根据维吾尔医著作记载内容进行研制的一种制剂。陈卫锋[38]研究显示爱维心预处理能够明显减轻MIRI时ST-T段的上移及心律失常的发生；能显著降低心肌组织MDA含量，升高GSH-PX的活性；且爱维心预处理组后，明显增强Bcl-2基因蛋白的表达，减少心肌细胞Caspase-3和Bax基因蛋白的表达。李俊红等[39]研究发现爱维心低剂量具有增强大鼠离体缺血再灌注心肌的功能，可保护和稳定心肌细胞膜，并有抑制心肌细胞凋亡的作用。王蕊[40]研究显示爱维心口服液能够改善大鼠缺血复灌后的心功能，能显著降低心肌组织MDA和血清CK的含量，GSH-PX的活性明显升高，心肌损伤的形态学的改变明显减轻。此外，爱维心预处理可以保护大鼠心肌缺血再灌注损伤，作用机制可能与爱维心抑制iNOS活性、提高H2S含量有关[41]或与抑制膜脂质过氧化，激活ATP敏感性钾通道(KATP通道)有关[42]；且能降低MIRI大鼠的MPO和MDA，机制可能与抑制白细胞的聚集和抗膜脂质过氧化有关[43]。

3.2 高孜万 高孜万(Anchusa Italica Retz)是紫草科的草木植物，现代药理学研究显示其具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用[44]；代己果[45]研究显示：高孜万乙醇提取物、乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物、水萃取物、总黄酮有效部位、芦丁对乳鼠细胞缺氧/复氧造成的损伤具有保护作用，其机制可能为通过干预平衡氧化应激产物的生成和抗氧化应激的酶系统来减少缺氧/复氧所致原代心肌细胞氧化应激损伤。此外，高孜万总黄酮有效部位对小鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用，可以降低心肌梗死率，减少心肌酶水平。

3.3 维药异常黑胆质成熟剂 维药异常黑胆质成熟剂是现代化配方的传统的维吾尔药中药制剂，具有良好的抗氧化功能。阿布都乃比·麦麦提艾力等[46]研究表明维药异常黑胆质成熟剂干预心肌缺血/再灌注损伤模型大鼠后，可以减轻心肌缺血-再灌注后心肌的炎症反应，并具有剂量相关性，还能改善心脏电生理功能及心肌组织学形态；而中到高剂量的异常黑胆质成熟剂对异常黑胆质缺血再灌注损伤的保护作用可能优于阿托伐他汀，但尚需进一步研究证实。

4 苗药方

4.1 红草苷 苗药都木油[47]为陵齿蕨科乌蕨属植物乌蕨的全草，收载于《广西中药志》、《滇南本草》、《中华本草-苗药卷》等，其单方和复方均具有清热、解毒、利湿、止血等功效。而红草苷被认为是苗药都木油作用于心血管系统的主要活性成分之一，其在防治MIRI上的研究较为深入。如刘立亚等[48]研究发现：①荭草苷能对缺氧/复氧损伤的心肌细胞起到保护作用，且呈剂量依赖性；能明显增强缺氧/复氧损伤心肌细胞的活力，减少心肌细胞内LDH和CK-MB的漏出，并能明显改善缺氧/复氧损伤心肌细胞的形态学和超微结构改变。②荭草苷对缺氧/复氧损伤心肌细胞的保护作用与激活PI3K-Akt信号通路有关，其可能的保护机制之一是通过活化Akt而磷酸化Beclin 1的Ser234位点，进而阻止Beclin 1介导的心肌细胞过度自噬。③荭草苷可通过上调Bcl-2表达水平来抑制缺氧/复氧损伤诱导的心肌细胞凋亡。④荭草苷可通过AMPK-mTORC1信号通路诱导心肌细胞适度自噬发挥抗心肌细胞缺氧/复氧损伤作用。⑤荭草苷还可通过抑制Bcl-2和Bcl-XL磷酸化而增强内质网上Beclin1与Bcl-2的结合程度，从而阻止Beclin1介导的心肌细胞过度自噬。此外，吴宥熹等[49]也证实荭草苷对大鼠MIRI模型能发挥明显的保护作用，其机制可能通过PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制细胞过度自噬有关。而关于心律失常方面，付晓春等[50]研究发现荭草苷对心肌缺血/再灌注损伤大鼠心律失常有明显的保护作用，其保护作用可能与抑制细胞膜的过氧化反应，清除氧自由基有关。孙秀玉等[51]证实荭草苷对MIRI可能通过Parkin非依赖性和Parkin依赖性信号通路去抑制心肌细胞内线粒体自噬过度激活，进而发挥对大鼠心肌细胞内线粒体的保护作用。

4.2 苗药理气活血滴丸 理气活血滴丸是根据传统中医药理论和贵州苗族民间验方研制而成，组方包括苗药米槁精油(又名大果木姜子油)、艾片、川芎、薤白等药材，具有理气活血、温阳宽胸的作用，临床试验证明其治疗心绞痛、冠心病等疗效较好[52]。李尧锋等[53]试验结果显示：理气活血滴丸能减少心肌细胞中心肌酶LDH、CK的漏出，并降低血清中IL-6和TNF-α的含量，改善心肌组织病理学变化，而发挥对MIRI的保护作用；且其还证实理气活血滴丸对MIRI模型大鼠的防护机制与其改善左心室肌细胞超微结构、抑制细胞凋亡和减轻线粒体氧化损伤有关[54]。

4.3 苗药狭叶崖爬藤 苗药狭叶崖(岩)爬藤为葡萄科植物崖(岩)爬藤的全株，药材名为五爪金龙，为多年生攀岩藤本。其味辛、性温，归冷、热二经。其主要功效为祛风除湿，活血通络，接骨生肌；外用治跌打损伤，消肿止痛，用于治疗风寒湿痹、跌打损伤、瘀血内停等疾病[55]。王恒等[56]研究发现苗药狭叶崖爬藤能够减轻心肌细胞损伤、缓解氧化应激和炎症反应，对大鼠MIRI模型具有保护作用，但其机制有待进一步研究。

5 壮药方

5.1 扶芳藤 扶芳藤是广西壮族地区常用的壮药，可抑制血栓形成，延长小鼠缺血心肌的存活时间，对心血管有较好的作用[57]。李成林等[58]研究结果显示扶芳藤能抑制缺血再灌注心肌细胞损伤，而且这种保护作用呈量效关系，可能与减少心肌细胞超微结构损伤有关；且扶方藤可以减少Bax蛋白的表达，升高Bcl-2，从而抑制再灌注心肌细胞凋亡[59]；此外扶芳藤还可以通过抑制脂质体的氧化，清除氧自由基，特别是以扶芳藤大剂量组表现更明显[60]。

5.2 玉郎伞 玉郎伞原植物经考证为蝶形花科植物疏叶崖豆Millttia pulchra Kurz var-laxior(Dunn) Z.Wei的块根，是广西民间常应用的壮药，用于治疗高血压、老年性痴呆、跌打损伤和风湿，也用于消化不良、营养不良和病后虚弱等。有研究显示[61]玉郎伞对MIRI大鼠的心肌功能与结构均有明显的保护作用，并呈一定的量效关系。其机制可能与玉郎伞的负性心率、负性肌力作用、抗氧化应激损伤、提高cNOS的活性、降低iNOS的活性、上调ANT1mRNA的表达、下调Bax蛋白的表达、降低Bax/Bcl-2的比值、保护Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、下调Caspase3 mRNA的表达从而抑制心肌细胞凋亡有关。禤霏霏等[62]研究显示玉郎伞通过激活PI3K/Akt信号通路抑制缺血/再灌注所致的心肌细胞凋亡和过度自噬，从而发挥对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。吕纪华[63]研究显示玉郎伞水提物对能发挥对缺血-再灌注所致的心肌损伤保护作用，其机制可能与抑制脂质过氧化反应、清除氧自由基有关，且其还证明玉郎伞水提物能减轻大鼠心肌I/R损伤，作用机制可能与减轻钙超载、抑制某些凋亡相关蛋白表达有关[64]。李健玲等[65]研究显示玉郎伞皂苷对MIRI有保护作用，其机制可能与清除氧自由基、减少脂质过氧化反应有关。覃斐章等[66]研究显示玉郎伞查尔酮后处理能够有效地改善I/R心脏的血流动力学指标，减少心肌梗死的面积，上调p-JAK2，p-STAT3水平，发挥抗凋亡作用。而这种保护作用可被JAK2/STST3信号通路抑制剂AG490 所抑制，提示JAK2/STAT3信号可能介导了YLSC的心肌保护效应。

6 小结

民族药的挖掘是研究新药物的新方向，在防治MIRI的医学难点上，民族药发挥着重要的作用。近些年关于民族药在MIRI上的研究水平颇多，但从收集的文献整理来看，民族药的挖掘还有待进一步提高。笔者认为，目前民族药治疗心肌缺血再灌注损伤的研究存在以下问题：①文献记载的民族药物较少，主要集中在藏族、蒙古族、维吾尔族、苗族及壮族的民族药物研究，且研究的药物也较为单一，应进一步挖掘民间确实有疗效的药物进行研究；②民族药的有效性一般来源于民间，经过现代医学技术研究，进一步明确了民族药在动物实验上的有效性，但未进行临床疗效观察，缺乏临床数据支撑；③大部分民族药实验虽然进行了药理研究，但对进一步的作用机制并不清楚；应加强实验在作用靶点上的研究，以期为进一步研究提供理论依据。