交感神经过度激活：一种常见疾病？

李杰、杨鸥综述，孔俭审校

交感神经过度激活被认为是原发性高血压发生、发展的主要始动因素[1-2]。基于此理论，β 受体阻滞剂作为一种抗高血压药物应用于临床已有很多年[3-4]。交感神经过度激活还是许多常见病的重要甚至是唯一的病理生理机制，包括多种快速型心律失常、心力衰竭、肾功能衰竭、猝死、糖尿病、动脉粥样硬化以及部分恶性肿瘤等[5-7]。这些理论被广泛接受，被用来指导众多疾病的预防和治疗，从而挽救了无数的生命。

但这样就足够了吗？有关交感神经过度激活对人类健康影响的认识是否充分？交感神经过度激活仅仅是很多常见病的发生机制之一？它是否是一种独立的、被忽略的常见病？

1 交感神经过度激活是一种独立的、被忽略的疾病吗？

按照疾病的概念，定义一种疾病必须包括以下几方面基本内容或范畴：（1）一组症状或体征：任何疾病或早或晚会有一些症状和（或）体征，其中部分症状体征具有特殊性。（2）机体功能和结构受损：机体的功能和结构受损早期多呈局部、单一系统或器官受损，晚期多累及全身、致残或致死。（3）相关的病理、生理机制：疾病的病理、生理机制一定具有特殊性，这是一种疾病区别于其他疾病的本质特征。（4）相关的诱因或危险因素。

交感神经过度激活的机制已经明确，主要需要发现、识别及明确其可能存在、但被忽视的症状、体征，危险因素以及治疗策略，完善对这一疾病的认识。本文重点讨论哪些症状和体征可能是交感神经过度激活作为一疾病的特征性临床表现。

2 交感神经过度激活的临床表现

2.1 高静息心率

静息心率是指人在清醒、非活动状态下，无疾病状况下的心率，目前的正常值60～100 次/min。高静息心率：静息心率80～100 次/min[1]。

人群研究发现，最佳静息心率为60～70 次/min，人静息心率与体内交感神经活动水平呈正相关[5,7-9]。已有包括美国Framingham[1,5]、欧洲的一些研究证实，随着静息心率增高，人群中多种疾病如心力衰竭、猝死、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病以及部分恶性肿瘤的发生率不断上升[10]。另有一项研究显示，在最佳心率基础上，心率每增加10 次/min，冠心病和猝死风险增加5%～12%，非心脏性死亡和癌症风险分别增加16%和9%[8]。

高静息心率与很多疾病相关，并与交感神经过度激活有关，这是被广泛接受的事实，但迄今为止尚未被认为是一种体征，更没有被认为是特定疾病的特征性临床表现。因此，认定高静息心率是交感神经过度激活这一疾病的一个特征性体征，对人群中更早、更广泛地开展多发病、常见病的预防是迫切和重要的。

如果高静息心率可以被认为是交感神经过度激活的一个症状，就可以探讨针对这一症状及其背后的机制进行干预和治疗，相关策略将对人群中相关疾病的早期干预和管理带来机遇。

2.2 正常高值血压

正常高值血压是指血压110～139/80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。正常高值血压可能是交感神经过度激活的第二个主要和特征性体征。实际上，这是一个争论很久的问题了[3-4,11]。美国心脏协会（AHA）2017 年发表的最新高血压指南[12]已把高血压的诊断标准从140/90 mmHg 降低到130/80 mmHg。最新进展说明，正常高值血压是一个很大的公共健康问题，涉及面相当广，需加以重视。

近期研究结果支持对正常高值血压加以关注和管理。一项为期5 年、纳入1 187 受试者的研究结果显示，正常高值血压与心律失常和脑卒中等事件相关[13]。另有一项针对高中生（n=14 000）的调查结果显示，当血压从正常范围（115.6/73.8 mmHg）升高至正常高值血压（125/80.7 mmHg）时，心电图异常的发生率增高（P＜0.016），这意味着心肌肥厚和猝死的情况明显增多[14]。2017 年发表在美国医学会杂志上的一篇文章预测，近20 年全球与血压升高有关的残疾和死亡人数大幅增加，一种预测方法显示，人群死亡的70%由血压≥140/90 mmHg 所致，约30%的死亡与血压110～139/80～89 mmHg 相关；另一种预测方法则表明，血压110～139/80～89 mmHg 导致全球每年1 070 万人死亡，血压≥140/90 mmHg 每年可导致780 万人死亡[3]。虽然两种预测方法结果不同，但都说明，血压110～139/80～89 mmHg 与心血管死亡和临床事件相关，应积极应对，正常高值血压是严重威胁人类健康的一个大问题。

但事实是，正常高值血压仍未被认为是一种体征或某种疾病而加以管理和控制。2017 年公布的美国高血压指南应该说是这一领域的巨大进步，但一方面幅度仍不够大，仅将高血压诊断标准降至130/80 mmHg，而且仍然仅关注血压本身，而忽视其他伴随的症状，孤立地谈血压控制。这样可能事与愿违，因为单独强调降压甚至有加重或诱发交感神经过度激活的作用，增加或导致血管事件。这种情况在钙拮抗剂早期应用过程中曾经出现，今后应避免类似情况的发生。

最后，有关正常高值血压的另一问题是血压控制残余风险的问题。SPRINT 研究主要结果提示，严格血压控制（目标血压＜120/80 mmHg）较宽松血压控制人群（目标血压＜140/90 mmHg）预后更好，心血管事件发生率和死亡率更低[15-18]。SPRINT 研究结果还提示，在已确诊高血压的人群中，即便血压控制在正常高值，仍然需要加以控制。该研究进一步佐证正常高值血压是一个需要加以重视及管理的临床表现。鉴于此，美国、澳大利亚、加拿大等国都开始行动，修改相应的指南[19-20]。

2.3 超重或肥胖

超重或肥胖已被认定是一种疾病[21]，属代谢综合征相关疾病，但它似乎不是孤立的，简单的命名意义有限。

已有一些研究结果揭示，肥胖、高腰臀比与交感神经系统激活、心血管风险增加有关[22]。另有研究显示，体重指数高的人副交感神经系统功能受到抑制，交感神经系统则过度激活[23]。肥胖可以导致心肌肥厚和血管阻力增加[24]。肥胖可能合并心律失常、猝死等严重的临床表现，而非简单的一种疾病。

肥胖是代谢综合征相关疾病的基本和特征性改变，可导致胰岛素抵抗、交感神经过度激活、炎症、氧化应激等一系列病理生理损伤[25-26]。其中，交感神经过度激活在肥胖和高血压之间扮演非常重要的角色[27]。瘦素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，可以通过刺激脑组织中黑色素细胞活性和上调中枢交感神经系统的活性，导致高血压发生、发展[10,28]。在超重或肥胖阶段已经存在亚临床器官损伤，如心肌肥厚、血管重构等，这些改变有时早于高血压发生[23]，因此超重或肥胖应该是一种复杂疾病的一部分，如交感神经过度激活，而肥胖有加剧这一疾病及相关临床表现的作用，形成恶性循环。

由以上可见，高静息心率、正常高值血压和超重或肥胖是交感神经过度激活的早期主要和特征性临床表现。另外，很多非特异性症状、体征属于交感神经过度激活晚期的器官损伤及相关病症，如高血压、糖尿病、心力衰竭、脑卒中、猝死、外周血管动脉粥样硬化和恶性肿瘤。

上述临床表现已被广泛地关注、讨论，但未明确为交感神经过度激活的特征性临床表现。只有明确这些临床表现与交感神经过度激活之间的关系，后续才能开展寻找相关应对策略和治疗方法的研究。

3 交感神经过度激活的危险因素或诱因

交感神经过度激活的不可变危险因素包括性别、年龄[5,29]、遗传因素[26,30]等；常见的可变诱因和危险因素包括吸烟、酗酒、抑郁、暴食、焦虑、生活不规律等[2,6,25,31-34]。

4 交感神经过度激活的机制

交感神经过度激活的机制可能包括氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、内皮损伤等[21,25,35]，需要进一步研究。

目前的问题是，交感神经过度激活仅仅被认为是很多疾病的机制之一，如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、肾功能衰竭、猝死等[8]，但从未被认定为一种独立疾病或者一种独立疾病的主要、甚至是唯一的机制。如果交感神经过度激活作为一种疾病得到承认或广泛接受，针对其主要症状、体征、发病机制的控制方法和策略将会应运而生，这有利于预防和控制迄今为止很多无法界定又严重威胁人类健康的问题，减少上述众多常见病的发生、发展，造福人类。

5 交感神经过度激活的组织、系统、器官损伤

交感神经过度激活主要累及心脏、血管系统、肾脏、脑、代谢系统等，因此会导致很多疾病相关的发病率、致残率和死亡率升高[5,36]。

6 将交感神经过度激活作为一种疾病的意义

将交感神经过度激活作为一种疾病到底有无意义？目前并没有专门针对交感神经过度激活进行系统、科学的预防和治疗，每年仅因上述三项主要表现中的其中一项就可导致巨大的疾病负担[12,22,28,32]。相关疾病如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、心力衰竭、肾功能衰竭、猝死等的发生率快速升高，与对交感神经过度激活缺乏认识有关。

承认交感神经过度激活是一种疾病，可将一些原来认为关联不大的临界健康问题归纳到一个疾病框架下而加以识别、确定，并进一步根据其发生、发展的机制进行综合干预和控制，其中生活方式干预和β 受体阻滞剂应该发挥至关重要的作用[25]。这对于常见病的人群早期防控意义重大，有可能减低相关疾病的患病率、致残率和死亡率，包括常见心血管疾病和部分恶性肿瘤。

2017 年美国高血压指南在这方面有所努力，但存在的最大问题是仅考虑血压标准的调整，而没有综合考虑一些与之密切相关的临床表现。单纯、过度强调降压可能会重蹈早期应用短效钙拮抗剂和利尿剂[37-38]降压所致临床终点和死亡率升高的不良后果。因为高血压只是一种症状，仅是一种临床表现，是以症状命名的疾病，伴随的问题很多，过度降压会导致交感神经过度激活而加剧其他临床表现和疾病。

不可否认的是，交感神经过度激活作为一种病理生理机制，参与很多疾病的发生和发展，如心力衰竭、慢性肾功能衰竭、心律失常、动脉粥样硬化等。笔者认为，交感神经过度激活可能是一种独立的疾病，也可能是多种疾病的发病机制之一。

当然，如果作为一种疾病，交感神经过度激活尚有很多问题需要回答，包括诊断标准、其他症状、体征和机制、预防和治疗策略等。