IRF3在抗病毒固有免疫应答中的作用及调控机制①

季晓丽 张毓川 陈 玮

(浙江大学医学院免疫研究所，杭州310058)

固有免疫系统通过模式识别受体(Pattern-recognition receptors，PRR)识别病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或危险相关分子模式(Danger-associated molecular patterns，DAMP)，这是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线。PRR如Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、RIG-Ⅰ样受体[Retinoic acid inducible gene-Ⅰ(RIG-Ⅰ)-like receptors，RLRs]、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶[cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase，cGAS]等，识别相应的病毒RNA或DNA后启动信号转导，并诱导产生大量的Ⅰ型干扰素(Interferon，IFN)，进而发挥强大的抗病毒效应[1]。作为机体固有免疫应答的关键转录因子，干扰素调节基因3(Interferon regulatory factors 3，IRF3)在抵抗和控制病毒感染的过程中发挥着重要作用。

IRF3是IRF家族的一员，目前发现该家族有10个成员，分别是IRF1-IRF9和病毒IRF(v-IRF)。人源IRF3基因长约6.3 kb，编码的蛋白质含有427个氨基酸，分子质量约55 kD。IRF3主要有3个结构域，为DNA结合结构域(DNA-binding domain，DBD)、转录活化结构域(Transcription activation domain，TAD)和羧基末端调节域(C-terminal regulatory domain，RD)。TAD包含核输出序列(Nuclear export signal，NES)、核定位序列(Nuclear localization signal，NLS)、脯氨酸富含区和IRF相关结构域(Interferon regulatory factor-associated domain，IAD)。DBD是家族共同的保守结构域，位于蛋白的氨基端(N端)，呈螺旋-转角-螺旋的结构，具有与DNA结合的功能。除IRF1、IRF2外，其他IRFs都具有IAD，可与自身或其他家族成员形成同源或异源二聚体，也能与其他转录因子相互结合促进基因转录[2]。此外，IRF3 RD区的磷酸化位点与IRF3的活化息息相关[3]。

IRF3与IRF7具有高度同源性，都是调节Ⅰ型IFN合成的转录因子，但两者在固有免疫应答中扮演的角色有所不同。其中，IRF3呈组成性表达，即在大部分组织中广泛表达，且基本不受IFN表达的影响。与IRF3不同，IRF7仅表达于一小部分免疫细胞中，并且其表达依赖于IFN的表达。此外，IRF7的半衰期非常短。病毒感染后，在大部分细胞中，IRF3对早期诱导IFN的表达至关重要；IRF7对后期放大IFN的抗病毒效应发挥作用。IRF7能同时诱导IFNα和IFNβ的表达，而IRF3能够诱导IFNβ基因，但不能诱导除IFNα4外的其他IFNα的表达[4]。

研究表明，IRF3能够抵抗脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus，EMCV)、仙台病毒(Senda virus，SeV)、水疱型口炎病毒(Vesicular stomatitis virus，VSV)等RNA病毒的感染，对单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)Ⅰ型和Ⅱ型等DNA病毒感染也有抵抗作用。当IRF3基因缺失时，小鼠对上述几种病毒的耐受性明显低于正常小鼠。此外，IRF3缺失的胚胎成纤维细胞(Mouse embryonic fibroblasts，MEF)在病毒感染条件下诱导产生的Ⅰ型IFN数量显著降低[5]。因此，IRF3是抗病毒免疫应答的核心转录因子，在机体抵抗病毒的过程中发挥着不可替代的作用。

1 三条信号通路通过活化IRF3促进Ⅰ型IFN的产生

PRR如 TLRs、RLRs和cGAS等识别相应的病毒RNA或DNA后启动信号转导，招募相应的接头蛋白β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR domain containing adapter-inducing interferon β，TRIF)、线粒体抗病毒信号蛋白(Mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS)和干扰素基因刺激分子(Stimulator of interferon genes，STING)，活化下游的蛋白激酶TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)，进一步促进IRF3磷酸化以及Ⅰ型IFN的产生[6，7]。然而，研究表明三条信号通路对IRF3的活化并非单一的逐级传递，而是TLR3/TLR4-TRIF、RIG-Ⅰ-MAVS、cGAS-STING与激酶TBK1、E3泛素连接酶TRAFs和转录因子IRF3/7等组成功能性复合体，彼此之间相互活化，形成复杂的信号网络[8]。

总体来讲，MAVS/STING/TRIF介导的IRF3的活化有这样一个模型：①接头蛋白和激酶的活化：RIG-Ⅰ、cGAS和TLR3/4活化后激活下游的接头蛋白MAVS/STING/TRIF，继而招募和激活TBK1/IKKε；②接头蛋白的磷酸化：招募的激酶TBK1/IKKε反过来使接头蛋白MAVS/STING/TRIF的保守序列发生磷酸化；③IRF3的募集：IRF3通过其保守的带正电荷的表面与磷酸化的接头蛋白MAVS/STING/TRIF结合；④IRF3的磷酸化：TBK1/IKKε因与接头蛋白相互结合而与IRF3在结构上相互靠近，TBK1/IKKε可高效地诱导IRF3磷酸化；⑤IRF3自身结构改变：磷酸化后的IRF3即使拥有正电荷表面，也能从复合体中解离且发生二聚化，进入细胞核与NF-κB共同促进Ⅰ型IFN和细胞因子的表达[8]。

活化的IRF3形成同二聚体或与IRF7形成异二聚体，与NF-κB、转录共刺激分子CBP/p300等形成全复合体，进入细胞核启动Ⅰ型IFN的转录。IRF3的DBD区识别并结合IFN启动子区域的DNA序列GAAANNGAAANN，该序列被称为IFN刺激应答元件(IFN-stimulated response element，IRSE)，又被称为IFN启动子正向调控元件Ⅰ和Ⅲ(Positive regulatory domainⅠ-Ⅲ，PRDⅠ-Ⅲ)[9]。这些基因序列最初被发现与IFN的刺激基因相关，后又发现与自身IFN的启动基因也同样相关。因此，IRF3不仅能促进转录IFNβ和IFNα4，也能转录 IFIT1、CXCL9、CXCL10 和CCL5等IFN的刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)。与其他转录信号通路一致，IFN基因的转录需要组蛋白的乙酰化修饰。组蛋白乙酰转移酶CBP、p300、β-catenin、P300/CBP相关因子(P300/CBP-associated factor，PCAF)等作为IRF3的共刺激分子，能够将核小体乙酰化。组蛋白乙酰化修饰改变核染色质的结构，同时RNA酶被招募到启动子区域，从而有效地启动基因转录。最新研究表明，转录因子发生二聚化后，如IRF3同二聚体或IRF3/7异二聚体，才能够触发p300解除自我抑制，导致p300的活化，发挥乙酰转移酶的活性[10]。

IFNα和IFNβ是主要的Ⅰ型IFN，在抗病毒免疫中占据中心位置。IFNα和IFNβ通过异源二聚体IFNAR1和IFNAR2，激活Janus 激酶(JAK)1，诱导下游的信号转导子和转录激活子(STAT)1及STAT2发生磷酸化，继而诱导表达三百多种ISGs，如IRF7、Mx1、双链RNA依赖性蛋白激酶(PKR)、ISG56、ISG15等。这些ISGs能够抑制病毒生存、促使感染细胞死亡、活化固有免疫细胞并促进适应性免疫应答，从而最终控制病毒的感染[11]。

2 IRF3的活化与修饰

当细胞处于静息状态时，由于IRF3的NES起主导作用，IRF3主要定位于细胞质中，呈无活性的单体形式。位于胞质中的IRF3的IAD两端自身抑制元件与IAD形成紧密的疏水结构区，掩盖了位于IAD结构域内关键氨基酸残基，致使IRF3处于自身抑制状态[3]。

通过晶体结构分析发现，IRF3-C端(190～427)与SMAD家族的Mad同源域2(Mad homology 2，MH2)结构相似。做为被人们熟知的磷酸化结合结构域，MH2含有带正电荷的表面，由几组保守的氨基酸残基组成，正是正电荷表面对SMAD与磷酸化的TGF-β(Transforming growth factor-β)受体相结合以及SMADs发生磷酸化、二聚化至关重要。与MH2相似，IRF3-C端也含有几组保守的氨基酸残基，分别为R211/R213、R255/R262/H263、R285/H288/H290、K360/R361，组成了带正电荷的表面。研究证实，IRF3能够与磷酸化的接头蛋白MAVS/STING/TRIF结合与上述几组氨基酸有关。将这几组氨基酸突变后，将影响IRF3与接头蛋白MAVS/STING/TRIF结合，继而影响IRF3的磷酸化和二聚化。通过生化分析和细胞实验发现，接头蛋白MAVS/STING/TRIF的C端拥有共同的保守的pLxIS序列(p:亲水氨基酸残基，x:任何氨基酸，S:发生磷酸化的氨基酸位点)，该序列能够被激酶TBK1/IKKε磷酸化。只有磷酸化后的接头蛋白MAVS/STING/TRIF才能招募IRF3，从而使IRF3被TBK1/IKKε磷酸化。IRF3-C端被上游激酶磷酸化后，通过电荷的排斥作用，IRF3的构象发生巨大变化，暴露出疏水活性中心以及关键的氨基酸残基，导致IRF3活化。活化的IRF3即使拥有正电荷表面，也能使IRF3从复合体中解离且发生二聚化[8，12]。

2.1IRF3的磷酸化 IRF3-C端的磷酸化在IRF3的活化中起决定性的作用。TBK1/IKKε是IRF3上游的两个同源蛋白激酶，病毒入侵后，在接头蛋白MAVS/STING/TRIF的招募下，能够直接磷酸化IRF3的C端。IRF3的活化主要受到C末端双重磷酸化的调控，丝氨酸(Ser，S)385/386构成第一组磷酸化位点(GⅠ)，Ser396/398/402/404和苏氨酸(Thr，T)404这5个重要的磷酸化位点组成第二组(GⅡ)，同时将GⅠ和GⅡ磷酸化才能够使IRF3完全活化。研究表明，GⅠ对IRF3的二聚化非常重要，将丝氨酸385/386突变成丙氨酸后，IRF3将不能发生二聚化。GⅡ的磷酸化则是解除IRF3自身抑制以及与共刺激分子CBP结合的关键[13]。其中Ser396位点最为关键，点突变实验验证，仅Ser396的磷酸化即可诱导IFNβ表达。目前猜测，TBK1诱导IRF3 磷酸化的激活分为两步，首先TBK1磷酸化IRF3的GⅡ位点，解除了IRF3自身抑制，使得共刺激分子CPB与IRF3结合；其次CPB促进TBK1磷酸化IRF3的GⅠ位点，使得IRF3发生二聚化。

IRF3的磷酸化也能负向调控自身的活化。第一个被发现对IRF3进行负调控的激酶是Mst1(Mammalian sterile 20-like kinase 1)。Mst1属于Mst家族，是广泛表达的丝、苏氨酸激酶。Mst1与IRF3结合并介导了IRF3 Thr75和Thr253的磷酸化。Thr253的磷酸化会使IRF3发生空间位阻和静电排斥，从而影响IRF3发生二聚化。而IRF3 Thr75靠近核定位序列，同时位于DBD区域，从而影响IRF3的定位以及与DNA结合的功能。此外，Mst1阻碍了TBK1的磷酸化，进一步阻止了IRF3的磷酸化。因此，Mst1阻碍了IRF3的活化磷酸化、同源二聚化，并影响其转录功能[14]。病毒感染后，IRF3-C端发生活化磷酸化，之后IRF3的Ser339发生磷酸化，促进Pin1(Peptidyl-prolylcis 1)对IRF3的泛素化以及降解，从而抑制了Ⅰ型IFN的产生。然而，IRF3 Ser339的激酶和其泛素化位点尚不明确。最新研究表明，肿瘤细胞产生的外泌体能够负向调控固有免疫，其机制就是MEKK2能够使IRF3 Ser173位蛋白磷酸化，继而Lys77发生K33的泛素化，阻碍IRF3的二聚化以及入核过程[15]。

IRF3的活化依赖复杂的磷酸化蛋白组，因此，磷酸酶能对IRF3进行调控并不令人惊讶。研究发现，蛋白磷酸酶1(Protein phosphatase 1，PP1)，最广泛的磷酸酶之一，能够直接与IRF3结合，并使Ser385和Ser396发生去磷酸化，从而减少Ⅰ型IFN的产生。在LPS、poly(I∶C)刺激或 VSV 感染下，过表达PP1能使IRF3的磷酸化水平降低，并且妨碍了IRF3的核转位；反之，将PP1沉默后，IRF3的磷酸化水平增高。而此过程不影响TBK1、IKKε和IRF7的活化[16]。另外，丝苏氨酸磷酸酶PP2A与接头蛋白活化蛋白酶C1受体(Recptor of activated protein kinase C1，RACK1)也介导了IRF3 C末端的去磷酸化。过表达RACK1、PP2A或沉默两者，都影响IRF3 Ser386/396/398的磷酸化。在静息状态下，PP2A-RACK1复合体在胞浆内与IRF3结合，维持IRF3的低磷酸化状态。在LPS、poly(I∶C)刺激或SeV感染下，IRF3从复合体中解离。该研究表明，在高剂量SeV感染下，IRF3通过降解途径终止活化；而在低剂量LPS、poly(I∶C)刺激或低剂量SeV感染下，IRF3活化的终止依赖去磷酸化而非降解[17]。CK2(Casein kinase Ⅱ)一方面通过激活PP2A介导IRF3的去磷酸化，另一方面又阻碍TBK1的活化，从而阻止IRF3的活化[18]。

PTEN(Gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)是一个抑制肿瘤的磷酸酶，是PI3K-AKT通路的负调控因子。研究发现，PTEN通过使IRF3 Ser97去磷酸化，促进了IRF3的入核，从而正向调控抗病毒免疫效应，而不依赖于PI3K-AKT通路。Ser97位于NES序列附近，对IRF3-C端的磷酸化和二聚化均无影响，只影响IRF3的入核。与此一致的是，核提取物显示Ser97的磷酸化只能在胞浆被检测到[19]。

2.2IRF3的泛素化 IRF3能够发生多聚泛素化，其泛素化链既可能是48位赖氨酸(K48)连接的形式，也可能是63位赖氨酸(K63)连接的形式。一般认为，蛋白的K48连接的泛素链参与蛋白酶体途径的降解，而K63连接的泛素链则与信号转导、内吞等过程相关。目前发现IRF3的赖氨酸70位(K70)和K87能够发生K48泛素化。虽然有报道IRF3也能发生K63泛素化，但是E3泛素连接酶和赖氨酸残基位点尚不明确。

研究报道，Pin1、RBCK1(RBCC protein interacting with PKC1)、RTA相关泛素连接酶(RTA-associated ubiquitin ligase，RAUL)、三结构域蛋白21(Tripartite motif 21，TRIM21)、O类叉头转录因子(Forkhead transcription factors of the O class，FOXO1)、卡西塔斯b系淋巴瘤蛋白c(c-Casitas b-lineage lymphoma，c-Cbl)等分子能介导IRF3在胞浆内发生K48泛素化和降解，从而抑制Ⅰ型IFN的产生，对抗病毒固有免疫应答呈负向调控。以上过程能够被蛋白酶体抑制剂MG132抑制，证明IRF3可通过蛋白酶体降解[20-23]。Pin1的N端WW结构域能够特异识别磷酸化的丝、苏氨酸后面带一个脯氨酸的结构。Pin1能识别IRF3磷酸化的Ser390-Pro340结构并与之结合，并介导其泛素化和降解。E3泛素连接酶RBCK1和RAUL介导了IRF3的K48位泛素化及降解。RAUL介导的IRF3 K48泛素化不依赖IRF3 Ser339的磷酸化，这表明RAUL主要调控IRF3的基础水平。TRIM21介导了IRF3、IRF5和IRF7的K48泛素化及降解。FOXO1介导胞浆内IRF3 K48位泛素化及降解，并且不依赖E3泛素连接酶RBCK1和RAUL。c-Cbl的TKB结构域能与IRF3的IAD结构域相互作用，并介导IRF3的K48位泛素化和降解。

TRIM26与上述分子不同，其介导IRF3的K48位泛素化和降解发生在细胞核内。研究表明，TRIM26能够促进IRF3和突变体IRF3-5D的降解，但不能促进IRF3-5A的降解，同时IRF3去除NES序列后也不能与TRIM26相互结合。病毒感染不仅促进IRF3的入核，也能促进TRIM26的入核，以上实验都证明TRIM26介导的IRF3泛素化发生在核内[24]。

2.3IRF3的非经典的转录后修饰 近年来，免疫应答中非经典的转录后修饰逐渐引起人们的重视。非经典的转录后修饰包括甲基化、乙酰化、SUMO化、ISG15类泛素化修饰和谷胱甘肽化等。IRF3能够发生SUMO化、甲基化、ISG15修饰和谷胱甘肽化的修饰。

研究发现，人源和鼠源IRF3的K70位、K87位和鼠源IRF3 K152位能够发生SUMO化，但诱导IRF3发生SUMO化的分子尚不明确[25]。SUMO修饰在不同的情况下可发挥完全相反的功能，一方面SUMO修饰可以拮抗底物发生K48位泛素化，阻碍其降解而起到正调控作用；另一方面SUMO化可以作为招募E3泛素连接酶的信号，来协助蛋白发生K48的泛素化和降解而起到负调控作用。其中，鼠源IRF3 K152位的SUMO化，负调控IRF3的转录功能[25]；而IRF3的K70/K87 SUMO化能使IRF3蛋白保持稳定，不被降解，并且不影响IRF3的细胞内定位。SENP(Sentrin/SUMO-specific protease 2)做为去SUMO酶，能够断开SUMO与底物的连接。SENP2能够使IRF3的K70/K87去SUMO化，从而促进IRF3的相同位点发生K48位泛素化并使之降解，从而对IFN的表达呈负调控的作用[26]。甲基转移酶NSD3(Nuclear receptor-binding SET domain 3)使IRF3发生K366单甲基化，能够维持IRF3的磷酸化状态从而促进其转录活性，最终增强固有免疫的抗病毒效应。NSD3的PWWP1结构域与IRF3的C端相互结合，在核内促进IRF3的单甲基化，并抑制PP1与IRF3的结合，阻碍其对IRF3的去磷酸化作用[27]。Herc5(HECT domain and RLD 5)介导的IRF3的ISG化，破坏了Pin1与IRF3的相互作用，从而抑制IRF3的K48泛素化和降解，是抗病毒免疫效应的积极调控因子[28]。在未感染的细胞中，IRF3能够发生谷胱甘肽化，但介导发生谷胱甘肽化的分子尚不明确。在病毒感染后，GRX-1能介导IRF3的去谷胱甘肽化，从而招募转录共刺激分子CBP-p300，但IRF3的磷酸化、二聚化、核转位都与GRX-1能介导IRF3的去谷胱甘肽化无关[29]。

2.4调控IRF3的其他机制 IRF3的活化除了磷酸化、泛素化、甲基化等修饰的调控外，还与功能性复合物的形成、IRF3 的二聚化、入核以及与DNA 的结合等过程相关。任何环节受到阻碍都影响IRF3发挥转录因子的功能[30]。ERRα能与TBK1和IRF3相互作用，可阻碍TBK1-IRF3复合体的形成[31]；Yes相关蛋白(Yes associated protein，YAP)在胞浆内与IRF3的结合，妨碍IRF3的二聚化，但不影响IRF3的磷酸化，从而负调控固有免疫[32]；在大肠癌细胞中，β-catenin能够与IRF3结合并阻碍IRF3的核转位[33]；STAT1活化抑制蛋白(Protein inhibitor of activated STAT 1，PIAS1)能够妨碍IRF3与DNA的结合[30]；转录因子MafB通过阻碍共刺激分子CBP的招募来阻碍IRF3的转录功能[34]。

2.5IRF3的降解 泛素-蛋白酶体降解系统是降低或终止转录因子的转录活性的重要机制，也是负性调控IRF3 转录活性的重要方式。病毒感染细胞后，内源性IRF3表达水平逐渐降低，此过程可以用蛋白酶体抑制剂MG132或者乳胞素抑制，提示IRF3蛋白可以通过蛋白酶体途径降解。前文中也提到了Pin1、RBCK1、RAUL、TRIM21、FOXO1、c-Cbl等可介导IRF3发生K48泛素化并降解。

近几年研究证实IRF3也能通过自噬体降解。病毒感染后，IRF3发生二聚化，TRIM21作为一个自噬受体蛋白，其C端的SPRY结构域能够与IRF3的二聚体相结合，介导IRF3到自噬体内降解，从而抑制Ⅰ型IFN的表达[35]。IFITM3(Interferon-induced transmembrane protein 3)是IFN诱导产生的ISG，通过与IRF3的N端结合，介导IRF3经自噬体降解，从而抑制IFN的产生[36]。

2.6IRF3与病毒逃逸 病毒如何主动改变宿主细胞状态以及免疫应答以便于逃逸免疫清除、进而有利于病毒本身复制和存活，是免疫学和病毒学竞相研究的重要科学问题。最新报道了一种非编码长链RNA(lncRNA-ACOD1)能够通过调控宿主细胞的代谢状态，以反馈方式促进病毒免疫逃逸和病毒复制[37]。此外，病毒逃逸机制与IRF3的关系也十分密切。HIV可通过分泌多种病毒蛋白Vpr、Vif、Vpu抑制IRF3表达和活化，造成机体对病毒的清除作用减弱，甚至产生免疫逃逸[38]。SARS病毒的PLpro-TM能够与TRAF3、TBK1、IKKε、STING和 IRF3结合，而破坏复合体的形成，并且PLpro-TM也能降低RIG-I、STING、TRAF3、TBK1和IRF3的K63泛素化[39]。塞内加谷病毒(Seneca valley virus)能够降低IRF3和IRF7的磷酸化水平，促进IRF3和IRF7的降解[40]；中心地带病毒(Heartland virus ，HRTV)破坏了TBK1-IRF3的连接[41]；其他如登革热病毒、人呼吸道合胞病毒(Respirtory syncytial virus，RSV)和乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)等，对IRF3的激活都有抑制作用，造成抗病毒效应减弱和免疫逃逸。

3 IRF3的其他功能

IRF3的功能比较广泛，除了介导抗病毒固有免疫应答外，还参与适应性免疫应答，对细胞生长、凋亡、肿瘤等也发挥一定的作用。

IRF3对适应性免疫应答具有调控作用。在抗原提呈细胞中，IRF3能够调节IL-12、IL-23和IL-27之间产量的平衡，从而影响Th1、Th2和Th17细胞的分化和炎症反应[42]。实验性自身免疫性疾病脑脊髓膜炎是经典的Th17依赖的模型，IRF3敲除的小鼠呈现更严重的病情和对Th17的反应[43]。此外，病毒感染RLR信号通路依赖的IRF3的活化减少了IL-12/23 p40的表达。因此同时感染VSV和李斯特菌，Th1(IL-12 诱导)和Th17(IL-23 诱导)所致的免疫应答效应与单一李斯特菌感染相比显著降低[44]。在充满灰尘和螨虫的情况下，发动Th2细胞的反应和气道高反应需要IRF3依赖的信号通路的参与[45]。

IRF3在病毒感染后诱导细胞凋亡中发挥重要作用。研究发现SeV感染的细胞容易发生细胞凋亡，并且发现不是IFN而是IRF3在这过程中发挥作用。RIG诱导IRF3产生的细胞凋亡(RIG-I-like receptor-induced IRF3 mediated pathway of apoptosis，RIPA)中的IRF3不是利用其转录因子的功能，而是需要IRF3特定的赖氨酸发生线性的泛素化，LUBAC与TRAF2和TRAF6复合体介导IRF3 K193、K313/K315的线性泛素化是RIPA活化必需的。IRF3诱导的细胞凋亡是通过C端的BH3结构域与前凋亡蛋白BAX相互结合。IRF3与BAX复合体转移至线粒体，引起细胞色素C释放至胞浆，从而活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)发生细胞凋亡。RIPA使得病毒感染初期，被病毒感染的细胞发生死亡从而阻止病毒的复制。缺乏RIPA，即使IRF3的转录功能已经活化产生IFN，细胞也会受到病毒的持续性感染[46]。

IRF3对肿瘤的影响比较复杂，在不同的肿瘤细胞中，IRF3通过不同途径和机制来抑制或促进肿瘤的生长。在正常和肿瘤细胞中，过表达IRF3都能够抑制依赖p53的细胞分化促进细胞衰老。在黑色素瘤细胞中，IRF3能够促进细胞因子的产生和招募炎症细胞，过表达IRF3能够抑制肿瘤[47]。在肺腺癌细胞中，IRF3呈现高表达，对其肿瘤的生长呈现抑制作用[48]。然而，IRF3能够促进急性髓系白血病产生。IRF3能够结合miR-155的启动子，miR-155是能促进急性髓系白血病产生的微小RNA。过表达IRF3能够促进白血病细胞的生长和生存，表明IRF3能够成为急性髓系白血病治疗的新靶点[49]。IRF3也能够促进胃癌的发生。IRF3作为YAP的激动剂，能够与YAP和TEAD4形成复合体，能使YAP保留在核内并活化。过表达IRF3和YAP都能使病人的生存率下降[50]。

4 结语

PRR识别入侵病毒的病原相关的模式分子，通过不同的信号转导途径激活抗病毒免疫应答。这些激活的信号途径汇聚到IRF3，共同促进IRF3的活化以及Ⅰ型IFN的表达。因此，IRF3是细胞抗病毒信号调控网络中的核心，在调控宿主与病毒的相互作用中发挥重要的功能。近年来的研究虽然明确了IRF3激活的信号转导通路和调控机制，但仍有许多重要的问题亟待深入探讨，如从静息到活化过程中，IRF3的内部结构具体是怎样变化的，IRF3的磷酸化、二聚化、入核和降解等过程的分子机制间的先后顺序以及相互联系，在病毒持续感染情况下，机体如何平衡各种机制调控IRF3，使其表达和活化不至失控。通过对IRF3调控的深入研究，将有望针对病毒逃逸以及疑难性感染病提供有效治疗的新靶标。