心脏交感神经活性评估方法学研究进展

汪京嘉综述，唐熠达审校

交感神经系统（SNS）是自主神经系统（ANS）的一部分，与副交感神经保持相互制约平衡的状态。近年来，大量研究结果提示交感神经过度激活与冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心律失常、心力衰竭等疾病相关[1-2]。其除了直接调控各器官，还可通过内分泌系统（神经-体液调节）和免疫系统间接对其他系统进行调节，形成“神经-免疫-内分泌网络”。SNS 作为心血管与代谢疾病发生发展过程中的关键环节及重要的潜在治疗靶点，在国内相关研究开展有限，本文将对交感神经活性评估的方法进行综述。

1 交感神经参与机体调控的机制

交感神经的低级中枢位于脊髓T1-L3节段的灰质侧柱的中间外侧核。周围部包括交感干、交感神经节，以及由节发出的分支及攀附于各效应器的交感神经丛等[3]。交感神经主要通过释放去甲肾上腺素（NE）与效应器突触后膜的肾上腺素能受体结合后引起受体构型发生变化，通过影响细胞内蛋白质磷酸化或蛋白合成而产生相应的生理作用[4]。

2 交感神经活性的评估方法

2.1 神经电生理方法

2.1.1 肌交感神经电位测量

SNA 直接记录的方法最初应用于人体是在20世纪60 年代，Hagbarth 等[5]通过将电极插入腓神经或桡神经等周围神经，来测定交感神经节后纤维的动作电位，伴随系统的方法学建立，肌交感神经电位测量已经成为测定SNA 的金标准[6]。检测者通过应用直径为0.2 mm，尖端直径约1～5 μm 的钨制电极置于腓神经（腓骨头后方）或正中神经等神经束，电信号通过放大器（×50 000）后对于（700～2 000 Hz）频率的信号进行采集分析[7]，通过调整电极位置至显示特定的信号波形，可以更精确的记录到相应单纤维神经的电活动，但其局限性在于保持电极的稳定性相对困难。由于设备、操作者及检查的有创性等原因，该方法仍未在临床广泛开展。

2.1.2 体表交感神经电位测量

交感神经皮肤反应（SSR）是因内源性或外源性刺激所引发的皮肤瞬时电位变化，反映交感神经节后纤维功能状态的表皮电位，作为一种无创检查在临床上可用于检测和自主神经功能有关的疾病[8]，但由于解剖通路尚不清楚且机体对刺激容易产生适应性导致应用范围较局限。近年来建立的无创性体表神经电图的方法，可同时兼顾无创性及特异性的优点。Doytchinova 等[9]于2016 年首次报道了在人体运用体表心电图机同时记录皮肤交感活性及心电图，方法基于的理论是常规体表心电图采集记录时设定的频率响应是150 Hz（儿童是250 Hz）。高于此频率的信号通常被认为是噪声而被过滤掉。由于皮肤广泛分布有交感神经节后纤维且上肢及胸部皮肤的神经源自颈部及星状神经节，因此利用胸部及上肢皮肤的交感神经活性（SKNA）可以反映星状神经节活性（SGNA）[10]，其研究团队证明临床通过无创方法测定SKNA 的可行性及特异性，具有较好的应用前景。

2.2 血浆NE 水平

交感神经递质主要存在于交感神经轴突及末梢的大、小囊泡中，主要包括NE、肾上腺素和多巴胺。这些递质可以随血液运输到周围循环中，可通过检测浓度评价交感神经的活性。循环血液中的NE 主要来自肾上腺髓质。另一部分自交感神经末稍释放与突触后膜上的受体结合，在被重新摄取回突触小泡同时有部分自突触间隙溢出进入血液[11]。由于NE 从血液中清除的速度相对恒定，故血液中NE 浓度主要依赖于释放率。研究证实，血NE 浓度可随交感神经系统活性增强而上升，随SNA 下降或被阻滞而降低[12]。但由于经交感神经突触释放的NE 仅有较少的比例进入体循环，故仍不能完全将其等同于SNA，同时受到检测方法及生理状态等因素影响，在临床应用时，需结合其他临床资料综合分析。

2.3 神经递质类似物水平检测

123I 或131I 标记的间碘苄胍（123I-mIBG）和11C 标记间羟基麻黄素（11C-mHED）等神经递质类似物在神经内的代谢过程与NE 相似，其可像NE 一样聚集在肾上腺素能神经末梢，当交感神经受到刺激时释放入血液中。借助单光子发射计算机断层成像术（SPECT）在体内进行放射性示踪剂扫描，可以通过递质类似物显示心脏交感神经的分布情况，并通过晚期心脏纵膈比值（HMR）及清除率（WR）等指标定量评估SNA。ADMIRE-HF 对961 例NYHA分级Ⅱ/Ⅲ级的心力衰竭患者进行123I-mIBG 心肌显像，通过Cox 回归分析发现HMR ≥1.6 患者事件发生风险15%，而HMR＜1.6 患者事件发生率为37%（HR=0.40，97.5%CI：0.25～0.64，P＜0.001），按连续变量分析HMR 越低发生事件的风险相对越高（HR=0.22，97.5%CI：0.10～0.47，P＜0.001）[13]，提示HMR 对患者发生心功能恶化、致死性心律失常及心原性死亡事件具有较好的预测价值。杨团峰等[14]采用131I-mIBG 心肌显像方法评估帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）及特发性震颤（ET）患者的心脏交感神经功能。发现PD 组早期及晚期HMR 均低于MSA组、ET 组和对照组相应值（P＜0.05），MSA 组早期及晚期的HMR 值均低于对照组相应值（P＜0.05），ET 组与对照组早期及晚期的HMR 值差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示PD、MSA 患者均存在心脏交感神经功能损害，而ET 患者心脏交感神经功能无明显改变。然而心血管活性药物和部分非心肌疾病可以影响心肌对mIBG 的摄取和清除从而影响评估的准确性，同时缺少国际统一的实验室诊断标准及高成像费用也限制了其临床推广。

2.4 神经递质相关代谢酶的检测

当交感神经兴奋时，由于合成NE 的酶类和NE转运蛋白的表达会增加，可通过测量这些物质间接评价SNA。酪氨酸羟化酶（TH）分布在肾上腺素能神经轴突的胞质中，是NE 合成的限速酶，且具有高度的特异性，免疫组织化学染色技术可特异标记染色TH，评估心脏交感神经分布情况[15]。Chang 等[16]在右心房起搏诱发的心房颤动犬模型中取不同部位心脏组织，通过计算机辅助分析系统按TH 染色对神经纤维密度进行分析，结果发现右心房起搏组TH阳性的神经纤维计数显著高于对照组[（231±126）/mm2vs（88±40）/mm2，P＜0.001]，提示交感神经高度激活。免疫组织化学神经纤维染色方法具备特异性高的优势，但由于此方法需分离出交感神经及相关组织，限制了其在临床中应用的开展。

2.5 静息心率与心率变异性

静息心率作为临床常用且简便的生理指标，与MSNA 及血浆NE 水平有较好的相关性，可以反映交感神经及副交感神经的活性[17]，临床研究均证实较高的静息心率是普通人群及心血管病患者不良事件及死亡的独立预测因子[18]。静息心率是指清醒不活动时每分钟的心跳次数，但其测量暂无国际统一标准。通常认为是被检对象休息10 min 以上卧位平静呼吸状态下12 导联心电图上测得的每分钟心跳次数。心率变异性（HRV）则是指心脏正常搏动过程中连续R-R 间期之间的差异，能够评价心脏自主神经整体平衡状态，其包括时域分析、频域分析和非线性分析。交感神经兴奋性增高与压力反射敏感性及HRV 的降低相关[19]。目前常用的是时域分析和频域分析。时域分析是用统计学及几何学方法对窦性心律R-R 间期的变异性进行测定分析。其常用指标中均值标准差（SDANN）、均值标准差指数（SDNNI）能够反映交感神经张力大小，值越小，表明交感神经的张力越大，总体标准差（SDNN）则反映交感神经和副交感神经之间的平衡性。频域分析法是对由窦性心律的R-R 间期时间序列信号所形成的频谱曲线进行分析。由于交感神经与副交感神经于不同的频率带影响心率的调节，Malliani 等[20]在动物实验中观察到心交感神经具有与低频功率（LF）相同的发放变异，故认为LF 主要与交感活动有关；其中LF（0.04～0.14 Hz）反映交感神经和副交感神经的共同作用。高频（＞0.15 Hz）反映副交感神经的兴奋性；低频高频功率比值（LF/HF）主要反映交感神经和副交感神经的平衡状态。

2.6 其他评估方法

窦性心率震荡（HRT）是指一次室性早搏后出现心率先加快随后减慢的生理现象，是健康心脏对室性早搏的正常反应。目前认为HRT 发生机制主要是压力反射机制[21]。对于HRT 的检测方法多数实验研究采用的是Sredniawa 等[22]提出的HRT 检测方法，即通过24 h 动态心电图筛选符合条件的室性早搏计算HRT 参数。目前常用的HRT 参数指标有两个：震荡初始（TO）及震荡斜率（TS）。REFINE 研究对322 例心肌梗死患者平均随访47 个月，发现在心肌梗死后2.5 至3.5 个月的HRT 是心脏事件的可靠预测指标[23]。QT 间期离散度（QTd）为同步记录的12导联体表心电图中最长QT 间期与最短QT 间期的差值，可以反映心肌复极的异质性与交感神经功能状态。同时其他评估方法还包括有血压变异性、24 小时尿VMA 测定、血浆NE 溢出率、Ewing 试验等，因相关局限性在临床应用有限。

综上所述，建立系统有效的评估方法将对交感神经过度激活的识别与自主神经再平衡的治疗评估至关重要，伴随医学设备技术持续不断的革新，交叉学科的渗透与人工智能逐渐深入融合医疗领域，交感神经功能的检测将会得到逐步完善。