金刚藤治疗原发性肝癌的作用机制及研究思路※

郭锦荣,凌江红,李绍康

(上海健康医学院附属周浦医院,上海201318)

金刚藤(SmilaxChinaL.)为百合科菝葜属植物的干燥根茎,记载于《名医别录》,又名金刚根、菝葜、白茯苓、金刚刺,具有活血化瘀、清热解毒、祛风除湿的功效。用于治疗肿瘤、风湿关节痛、跌打损伤、肠炎、痢疾、扁桃体炎、糖尿病、乳糜尿、白带多、淋证等。现代研究表明金刚藤具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗感染、镇痛、增强免疫力、抑制血糖和活血的作用,如金刚藤单方可以延长肝癌患者生存期[1],以金刚藤为君药的复方菝葜颗粒用于治疗非小细胞肺癌,临床效果明显[2]。

1 原发性肝癌研究的临床意义

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的消化道实体肿瘤,其特点是起病隐匿,恶性程度高,进展转移比较迅速,易复发,生存周期短,治疗棘手,是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一,且HCC的发病率在全球范围内呈上升趋势[3]。根据全球肿瘤统计数据表明,HCC全球发病率居第6位,死亡率居第2位[4]。国内外流行病学及实验研究资料均已表明,感染、黄曲霉素、水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质、微量元素等都与肝癌的发病相关。我国慢性乙肝病毒携带者人群基数庞大,因此肝癌的发病率较高[5]。HCC已经严重威胁到我国人民群众的身体健康,给我国的社会和医疗带来了沉重的经济负担。因此,实现肝癌有效防治、早期诊治和精准治疗是一项艰巨的任务。

目前,手术治疗仍是肝癌最主要的治疗方法,包括肝脏切除和肝脏移植。但因其发病的特殊性,临床确诊时大多数已是肝癌晚期,多数患者因身体状况、肿瘤大小及部位、肝功能异常、腹水或严重黄疸等复杂原因而不能手术治疗,通常仅有20%的肝癌患者有机会接受外科手术或肝脏移植治疗[6-7],但仍有术后机体恢复差、复发率高、转移率高及预后差等不利因素。传统的药物化疗是癌症的重要治疗策略,但大部分化疗药物是细胞毒性试剂,具有高风险和较大的副作用,其产生的化学抗性是长期治疗的主要障碍。因此,当务之急是要积极寻找更好的新型抗肿瘤药物替代化疗药物,或降低化疗药物的副作用。其中,天然的植物提取物凭借其在肿瘤、神经系统、内分泌系统、心血管系统等多系统疾病中的良好疗效[7],成为目前国内外研究和治疗的热点。

2 肝癌的中医病机认识

中医古籍文献中并无肝癌之病名,但在《内经》中可见类似肝癌症状的记载。《灵枢·邪气脏腑病形》中记载：“肝脉急甚者为恶言,微急为肥气,在胁下若覆杯。”历代医家对相关病证都有一定的认识,如《严氏济生方》记载：“肥气之状,在左胁下,大如覆杯,肥大而似有头足,是为肝积。”《诸病源候论》认为：“积聚者,由阴阳不和,脏腑虚弱,受于风邪,搏于脏腑之气所为也。”《圣济总录》论述：“积气在腹中,久不瘥,牢固推之不移者,癥也,饮食不节,致脏腑气虚弱,饮食不消,按之其状如杯盘牢结,久不已,令人身瘦而腹大,至死不消。”《医宗必读》认为：“积之成也,正气不足,而后邪气踞之。”即肝癌乃正气不足、邪气盘踞所致。但由于肝癌病程长、各个临床分期表现各异,现代医家对其概念认识也各不相同,总体可以归为中医“癥瘕”“肝积”“积聚”“伏梁”“岩”“肥气”“鼓胀”“黄疸”“胁痛”“痞气”“痞满”等范畴。多数医家认为肝癌是因疫毒侵袭、饮食失常、情志不和、禀赋不足等因素导致脏腑功能失常,肝失疏泄,木横侮土,湿浊不化,湿热蕴结,瘀血内生,诸邪交争,损伤肝体,闭阻肝络,日久形成癌病。癌病形成后藏于脏腑之中,根植于筋骨血脉,气滞、湿热、痰瘀、疫毒相互交结,正气难以抵抗。同时癌疾“穿孔透里”容易复发及转移,出现黄疸、水肿、鼓胀、虚劳等并发症,最终正气耗竭,阴阳之气不相顺接而亡绝。国内外学者对中医中药抗肿瘤已经进行了广泛而深入的研究,相继发现了许多具有抗肿瘤作用且疗效确切的中药,并通过增强免疫、改善血液流变学、促进细胞凋亡、自噬、改善胃肠功能、抗炎、抗感染等实验研究证实其有抗肿瘤作用。

3 金刚藤的现代药理机制研究

吴成富[8]发现金刚藤中的成分白藜芦醇通过上调裸鼠胃癌移植瘤细胞中PDCD5的表达,诱导移植瘤细胞凋亡。NAMBIARD等[9]证实金刚藤中的成分水飞蓟宾能使癌细胞发生G1期阻滞,诱导细胞凋亡,对抗胰腺癌的活性。AGARWALC等[10]研究表明水飞蓟宾可使结肠癌细胞HT-29阻滞在G1期,下调CDK4、CDK2、cyclinD1、cyclinE蛋白水平,减弱 CDK4、CDK2激酶活性及上调p21和p27水平对抗结肠癌。SHARMAG等[11]研究发现水飞蓟宾能使肺癌细胞SHP-77和A-549阻滞在G1期,引起细胞凋亡。翟延君等[12]研究显示,金刚藤中的成分花旗松素通过上调宫颈癌细胞Hela的p53和p21水平,诱导Hela细胞的凋亡。此外,本课题组前期对金刚藤、石见穿、绞股蓝、藤梨根、龙葵、解毒蕨、半枝莲、金钱草、透骨消、叶下珠等10种抗肝癌药物进行筛选,发现金刚藤对肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用最强[13],可将其阻滞于S期,抑制其增殖并诱导凋亡,机制可能与下调POLD1的表达有关[14],但其深层的作用机制尚未明确。以上研究均表明,金刚藤抗肿瘤的机制主要是通过阻滞细胞周期,抑制肿瘤细胞活性,发挥抗肿瘤作用。因此,金刚藤作为一种用于HCC治疗的抗癌药物,其深层机制有待进一步研究。

4 金刚藤为肝癌的研究提供新思路

针对中药化学成分比较复杂、刺激性较大、干扰因素多的特点,本课题组在前期研究中采用血清药理学的方法进行抗人肝癌细胞的中药筛选研究。采用血清药理学方法结合MTT方法检测10种壮药含药血清对人肝癌细胞SMMC-7721生长的抑制情况,研究结果显示,金刚藤、藤梨根、叶下珠、半枝莲的含药血清均具有较好的抑制肝癌细胞生长及增殖的作用[13]。本研究筛选的金刚藤、藤梨根、叶下珠、半枝莲4味中药具有良好的体外抗肿瘤活性,并为临床用药提供研究基础,也为未来相关研究提供新的科研思路,但是有关其抗肿瘤活性的作用机制仍需要进一步研究。