2型糖尿病常见降糖药用药研究进展

戴国俊

作者单位：300202 天津，天津市河西区康复医院西药房

2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)是临床中一种常见的糖尿病类型，占糖尿病患者人数的90%以上[1]。随着其并发症的发生及医疗费用的增加，2型糖尿病造成的身心及经济负担越来越重，严重影响患者生活质量。目前，2型糖尿病的药物治疗取得了较大进展，如何科学合理地使用药物，对用药效果及用药安全至关重要。本文对近年来 2型糖尿病常见降糖药用药研究进展进行综述，以期为2型糖尿病患者合理用药提供参考依据。

1 双胍类

二甲双胍是临床上使用最广泛的降糖药。该药可通过抑制肠壁细胞摄取葡萄糖、降低肝糖输出、增强胰岛素敏感性、增加糖的利用率来降低血糖。研究显示[2]，二甲双胍除能降低T2DM患者糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)之外还可减轻体重，降低心血管事件风险。但二甲双胍禁用于肝肾功能不全、机体缺氧和严重感染的患者。一项回顾性研究[3]分析了二甲双胍对2型糖尿病合并慢性肾病患者死亡率的影响，其结果显示：当T2DM患者血清肌酐浓度＞530 μmol/L时使用二甲双胍，将会增加全因死亡的危险性。目前普遍认为，对于T2DM伴心力衰竭的患者也可考虑使用二甲双胍，尚无证据表明其风险大于其他降糖药物。刁爱民[4]研究表明，在常规治疗方案中联合使用二甲双胍，可明显改善T2DM合并舒张性心力衰竭患者的心功能。

2 磺脲类

磺脲类药物是一种胰岛素促泌剂，适用于具有一定胰岛β细胞分泌功能的T2DM患者。该类药物可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖，目前已更新到第三代。第二代和第三代磺脲类药物格列齐特和格列美脲等在门诊使用较为常见。服用磺脲类药物后，起效时间约为0.5 h，达峰时间2～6 h，半衰期约为12 h，持续时间24 h。因此，大多数磺脲类药物可视为长效降糖药，每天只需服用 1次。目前，磺脲类药物对β细胞功能和心血管安全性的影响是学术界研究的热点之一。有研究表明[5]，不同磺脲类药物引起心血管事件和死亡的风险不同。磺脲类常见副作用为体重增加和低血糖。使用磺脲类药物时，尤其是老年和肝肾功能不全患者，应警惕罹患低血糖风险[6]。

3 α-糖苷酶抑制剂

此类药物可抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性，延缓碳水化合物吸收，对餐后正常血糖水平起维持作用，阿卡波糖是这类药物的代表。随着α-糖苷酶抑制剂研究深入，应用越来越多，其地位也在不断提高，目前已成为治疗2型糖尿病的一线药物之一。研究表明[7]，单用α-糖苷酶抑制剂可使HbA1c降低0.5～1.4个百分点。研究表明[8]，阿卡波糖用于初诊T2DM患者的疗效不亚于二甲双胍。阿卡波糖在肠道中很少吸收，不经肾脏排泄，肾功能不全者可放心使用。α-糖苷酶抑制剂引起患者低血糖的报道较为少见。

4 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones, TZDs)

TZDs属于胰岛素增敏剂，能够提升靶细胞对胰岛素敏感性，改善糖代谢水平，可与磺脲类、双胍类或胰岛素联用提升效果[9]。TZDs没有促进胰岛素分泌作用，用药后不会导致低血糖，其风险主要在于加重心衰、引起水肿、骨折和体重增加，对于老年患者有产生肝脏毒性的风险。此外，近年来关于TZDs可能增加膀胱癌风险的观点一直受到人们广泛关注，但最近的研究[10]显示，吡格列酮可增加膀胱癌风险，而罗格列酮不增加膀胱癌风险。

5 格列奈类

属胰岛素促泌剂，门诊常用者包括瑞格列奈、那格列奈等，作用机制为刺激早时相胰岛素分泌，较磺脲类起效快而作用时间短，主要作为餐时血糖调节剂使用，其降低HbA1c的作用效果与双胍类或α-糖苷酶抑制剂基本相当[11]。格列奈类在治疗2型糖尿病时可与机体血浆蛋白相结合而降低细胞膜极化特性，减轻胰岛β细胞膜表层ATP依赖性，长期使用可保护β细胞。刘媛[12]研究显示，瑞格列奈联合甘精胰岛素，对2型糖尿病患者血糖水平有显著降低作用，可通过上调血清葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4)表达恢复β细胞的胰岛素分泌功能。在我国《2013版2型糖尿病防治指南》中，已开始将格列奈类列为一线备选药物，与磺脲类地位相当，但由于格列奈类需每日服用3次，对患者造成一定的不便，限制了其在临床上的广泛应用。格列奈类可引起低血糖、体重增加等副作用，但程度和风险比磺脲类轻。

6 胰岛素类

以往认为2型糖尿病的治疗应先采取口服降糖药，待患者对其敏感性下降、降糖效果不理想时再使用胰岛素类进行辅助治疗，但近年来研究发现，2型糖尿病患者应及早用胰岛素，对胰岛β细胞功能具有一定保护作用[13]。目前多个“指南”都建议联合基础胰岛素与口服降糖药作为起始治疗。胰岛素的给药方式为皮下注射，操作起来很不方便。胰岛素新剂型——口服型胰岛素的出现，为糖尿病患者带来了新的希望。

7 二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂

DPP-4抑制剂的作用机制是抑制DPP-4，延长内源性胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)的作用时间，促进β细胞对胰岛素的释放，并能抑制胰高血糖素的释放，从而降低血糖。我国批准上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀等。临床研究[14]显示，DPP-4抑制剂疗效好、安全性高，对心血管系统影响较小，还能降低体重和低血糖风险，每日1次给药，依从性较好。

8 GLP-1受体激动剂或类似物

GLP-1受体激动剂和GLP-1类似物均需皮下注射给药，具有抑制食欲效果，减轻体重作用明显。此类药物可增强血糖浓度依赖性的胰岛素分泌。这类药较适用于体型肥胖的T2DM患者。研究显示[15]，此类药物能明显改善血压、血脂等，降低患者并发心血管疾病的风险。

9 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂具有全新降糖机制，代表药如达格列净等，其作用不依赖于胰岛素，途径为抑制肾脏重吸收葡萄糖，促进肾排泄葡萄糖而起降糖作用，研究表明[16]，SGLT-2抑制剂具有改善胰岛素分泌、降血压、减轻胰岛素抵抗的作用，对于T2DM合并高血压的患者更为适用。

10 小结

目前临床中针对2型糖尿病常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等。其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类)，注射降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。降血糖药可与多种药发生相互作用，如联用合理可提高疗效、减少不良反应，联用不当则可引起相反的结果，应引起注意。传统口服降糖药仍为主流，其作用机制、副作用多样，临床需对各种药物的适用人群加以甄别，以发挥更好的降糖作用，减少不良反应危害。只有充分了解这些药物的作用机制和适用范围，指导 2型糖尿病患者科学合理用药，才能提升治疗效果，安全经济降糖，减少并发症发生。随着医学研究者对2型糖尿病研究的不断深入，越来越多的具有新靶点、新机制的新药涌现出来，为临床治疗注入了新的活力。