子宫肌瘤的治疗新进展

马宝满

（广西贵港市中西医结合骨科医院妇科，广西 贵港 537100）

子宫肌瘤发病非常普遍，给患者身心健康带来很大的影响。事实上，大约30%的子宫肌瘤女性由于出现症状需要治疗，比如严重的月经出血、腹痛、压迫症状或不孕症[1-2]。目前的治疗方法主要通过手术干预，费用较昂贵。在美国每年进行的600 000例子宫切除术患者当中，大约有200 000例为子宫肌瘤[3]。寻求外科干预以外的其他治疗方法具有非常现实的意义，特别是对于希望保留生育能力的妇女而言[4-5]。

1 子宫肌瘤的药物治疗

子宫肌瘤是性激素依赖性肿瘤，雌激素和孕激素的水平和肌瘤的发生发展密切相关。拮抗雌激素、孕激素的药物具有缩小肌瘤和改善临床症状的作用，适用于肌瘤较大手术困难或贫血严重不宜手术、短期治疗后再手术者，或近绝经期不愿手术治疗者[6]。常用的药物包括促性腺激素释放激素激动剂和选择性孕激素受体调节剂。

1.1 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonists）：GnRHa为GnRH的类似物，可竞争性的阻断GnRH受体，从而抑制垂体性腺轴，降低卵泡刺激素（FSH）及黄体生成激素（LH）的血浆浓度，最终影响雌激素的分泌。雌激素水平的下降可造成假绝经状态，形成药物性卵巢切除的作用，借此纠正贫血、缩小肌瘤并抑制肌瘤的生长[7]。GnRHa还可通过直接抑制子宫肌瘤组织中多种活化生长因子的表达，从而抑制肌瘤的生长[8]。通过减少雌激素生成和暂时性停经，促性腺激素受体激动剂在有症状的女性被用来缩小肌瘤的体积和恢复血红蛋白水平[9]。由于可能出现的不良反应，比如潮热和骨质流失，不能长期使用此种药物。最近有文献[10]支持，反向添加疗法（替勃龙、雷洛昔芬、雌三醇和依普黄酮）可以帮助减少骨质流失和改善潮热等绝经症状，而且不影响药物治疗子宫肌瘤的疗效。而甲地孕酮和替勃龙可能缓解血管舒缩相关的症状[11]。文献中显示一般在用药治疗后1～2个月可以起效，在治疗后3～4个月可以达到最佳效果[9]。Sankaran等[12]用药3～6个月，肌瘤体积可缩小50%～77%，总的有效率达87%，他们发现只有体积较小的肌瘤可以完全消失。术前使用GnRHa仍然存在争议，Lethaby等[7]认为术前使用GnRHa可以给黏膜下肌瘤带来很多好处，包括纠正术前贫血，缩小肌瘤大小，减少子宫内膜厚度和血管生成从而改善视野和减少液体吸收，还有利于改善手术安排的灵活性。相反，由于短期内过度刺激作用，术前用药可能导致撤退性子宫内膜出血[5]。

1.2 选择性孕激素受体调节剂（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）：在过去，雌激素被认为是肌瘤发展的主要增长因素。然而，早在90年代已经有较多的研究报道，在肌瘤组织中孕激素受体A（PR-A）和孕激素受体B（PR-B）的表达高于邻近正常的子宫肌层[13]。Tsigkou等[14]在子宫肌瘤组织和对应的子宫肌层中发现，PR-B mRNA和PR-A、PR-B蛋白更集中在肌瘤组织中。平滑肌瘤组织的PR-B mRNA水平与肌瘤的数目直接相关，但与症状的强度负相关。无论是临床试验还是组织学和药理研究都证明，孕激素及其受体在子宫肌瘤增长起着关键的作用[15-16]。

由于孕激素在肌瘤的生长和发育中起到的关键作用，我们可以利用选择性孕激素受体调节剂（SPRMs） 调节孕激素通路[16]。SPRMs是合成的化合物，可以对PRs施加激动或拮抗的作用。因此，SPRMs作用于PRs的机制取决于它们的结构以及它们如何改变PR结构，从而导致暴露或失活特定的结合域。他们的活性同样受组织类型和生理环境的影响[17]。

以米非司酮为代表的SPRMs复合物已经有较多的临床试验，所有的研究都证明肌瘤大小的缩小和出血的减少是呈剂量依赖方式的[18-19]。尽管有多个研究[18]显示肌瘤的体积可以减少30%以上，但是Lewis[20-21]进行的文献综述并没有找到明确的证据证明这一点。最近有大量的临床试验对抗孕激素进行了研究，醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA）在有效性和安全性方面展示非常好的前景。在两个随机试验中，Donnez等[22-23]对比了UPA与安慰剂和醋酸亮丙瑞林的效果。在这些最初的临床研究中，子宫出血控制在90%以上的患者接受了3个月的UPA治疗，控制出血的中位时间在UPA组（5～7 d）比在GnRH组（21 d）更短。出血的控制和后续纠正贫血密切相关[24]。众所周知，术前轻微的贫血就可能导致手术患者并发症和死亡风险的增加。在没有接受手术治疗的女性，UPA在3个月的研究周期后还被发现有持续的效应（最大可达6个月）。相比之下，那些用GnRH激动剂治疗的患者可发现肌瘤的快速再生，治疗后6个月大小可达到治疗前水平[9]。在多倍剂量的药代动力学研究中，其安全性也得到了很好的证明[25]。第一个长期间歇性给药研究表明多个疗程的SPRMs可以最大化控制出血和减小肌瘤的体积[4]。最近的临床试验表明，对于症状性子宫肌瘤患者，无论是5 mg或是10 mgUPA重复4个间歇12周疗程的治疗都是同样安全有效的，治疗的反应两组基本一致[25]。

尽管有较多的临床报道[26-27]中草药制剂或芳香化酶抑制剂可以治疗子宫肌瘤，但最近两次科考兰文献综述得出结论并没有足够的证据支持。然而，Islam等[28]综述发现，某些饮食和替代治疗比如植物草药制剂可能是有效的。此外，一些合成的和天然化合物如同生长因子一样仍然在实验室研究当中。由于缺乏高质量的研究和大样本数据支持，治疗效果仍无定论。

2 治疗策略

如同Stewart等[29]认为一样，由于缺乏更多的随机对照试验比较不同的治疗手段，子宫肌瘤的治疗仍存在争议。手术在某些情况下是有效的，但在以保持生育能力为目标的情况下，即使是侵入性较小的内镜技术仍可能带来一定的创伤，长期间歇性使用UPA有可能改变我们关于子宫肌瘤的治疗方法[4]。治疗方法的选择主要根据患者的年龄、症状的严重程度（疼痛、出血和不孕）、希望保留子宫或生育能力、FIGO分类来决定[30]。

0型肌瘤需通过宫腔镜切除蒂部。在过去的30年里，随着手术工具和技术的进步，宫腔镜下肌瘤切除术已经成为黏膜下肌瘤标准的微创术式。宫内碎瘤技术的发展极大的促进了宫腔镜下肌瘤切除术的实施[31]。在大多数病例中，1型肌瘤的宫腔镜子宫肌瘤切除术对于经验丰富的外科医师来说相对简单，尤其是肌瘤小于3 cm的病例。如果患者出现贫血或肌瘤直径大于3 cm，有增加手术并发症的风险，应在采用宫腔镜治疗前使用SPRMs或GnRH激动剂药物治疗[7,26]。针对受孕的结果而言，现有的大多数研究都是回顾性[5,32]。文献报道的术后受孕率为16.7%～76.9%,平均为45%[5]。虽然以上的结果仍有较多的质疑[32]，但最近Bosteels等[33]进行的文献回顾中发现，宫腔镜下切除黏膜下肌瘤可以提高怀孕率。此外，早期一项前瞻性随机研究提供的高质量证据表明，宫腔镜切除黏膜下肌瘤术后怀孕率高于其他替代的治疗[34]。

对于单发2型肌瘤，如果患者处于生育年龄并希望怀孕，可以使用药物治疗（SPRMs）。这种肌瘤通常对术前治疗反应较好，体积缩小从而允许使用宫腔镜治疗[16]。在某些情况下，如果肌瘤消退不再挤压子宫腔，手术可能不是必需的。如果存在多个肌瘤或2～5型不同的肌瘤，可以在3个月内使用2个疗程的药物治疗（SPRMs），治疗后可能出现三种不同的结局[5,25]。最理想的结果是肌瘤的体积减少＞50%，子宫腔不再畸形，患者可以尝试自然怀孕或行辅助生殖技术。Luyckx等[35]首先报道了使用UPA治疗后妊娠的情况，在某些情况下患者并不需要手术治疗，仍然可以怀孕并生育健康的后代。其他作者也有相关的成功案例报告[36]。对于那些必须进行试管受精的患者，建议在第二次月经出血的第3天进行阴道超声检查，以评估是否存在增厚的子宫内膜[37]。第二种结果是肌瘤的体积减少在25%～50%。如果子宫腔仍然扭曲变形或者肌瘤原来体积太大，则存在手术指征。比较少见的结局是，经过药物治疗后效果不明显，通常采用腹腔镜下手术切除肌瘤，避免创伤更大的开腹手术。也有一些学者[38]尝试使用机器人辅助腹腔镜下肌瘤切除术，但至今尚没有前瞻性研究公开发表，而且这项技术的真正优势仍受到质疑[39]。腹腔镜肌瘤剔除术禁忌证包括肌壁内直径＞10～12 cm的肌瘤或者多发肌瘤（≥4）且位于子宫不同的区域[40]。文献报道腹腔镜下肌瘤剔除术后总的妊娠率可达49%～57%，但最大的不足为这些研究均为非随机试验[41-42]。需要指出的是，腹腔镜和开腹肌瘤剔除术在总的妊娠率、分娩或围生期结果并没有显著区别[42]。

对于有症状的年轻生殖期肌瘤患者，如果没有立即怀孕的愿望，即使子宫腔扭曲或存在较大的肌瘤，也没有必要进行手术，建议使用药物治疗[16]。因为手术切除肌瘤后4～5年，其复发率可高达60%，经多次肌瘤切除术后盆腔粘连的风险明显增加[40]。如症状出现复发，可再次采用药物治疗[16]。在绝大多数的情况下，肌瘤体积的缩小和控制出血可以避免手术，并且恢复血红蛋白水平。因此，使用SPRMs进行药物治疗是有益的，长期间歇性治疗可能推迟甚至避免手术，直到患者希望怀孕。只有当患者希望怀孕且存在较大的肌瘤（＞3～4 cm）扭曲子宫可能导致不孕时，手术才会进行[5]。

对于无怀孕意愿或绝经前的女性患者，子宫切除术一直被认为是标准的外科术式。在美国，每年有超过600 000例的子宫切除手术[3]。而在葡萄牙，2000年～2014年女性全子宫切除手术率为171/100 000[43]。在过去的十年中，腹腔镜下子宫切除术已成为理想的手术方法用来取代常规开腹术。在某些医院，腹腔镜下子宫切除术的比率甚至已经超过90%[44]。阴式子宫切除术在某些情况下仍然适用，这取决于外科医师的技能和习惯[32]。部分研究[44]报道腹腔镜下子宫切除术有增加并发症的风险。但在一个大样本研究中发现腹腔镜、阴式和开腹子宫切除术的并发症发生率相似，主要并发症发生率为0.44%[45]。在Donnez等[46]纳入400例患者的前瞻性研究中，无一例出现重大并发症。作者认为，子宫体积≥13～14周应作为腹腔镜手术的相对禁忌证。

3 小结与展望

有症状的子宫肌瘤选择手术或药物治疗需要根据症状的严重程度、年龄、不孕、希望保留子宫和FIGO分类来决定。手术干预主要包括宫腔镜或腹腔镜下子宫肌瘤切除术和子宫切除术。子宫切除术是治疗肌瘤最有效的方法，但在许多情况下并不适用。选择哪种更为微创的子宫保留技术，需要根据肌瘤的大小、数量和位置，以及妇科医师的个人经验和可用的设备进行综合考虑。GnRH激动剂已被用于缩小肌瘤和恢复有症状性的患者血红蛋白水平，由于担心其不良反应，并不能长期使用。SPRMs既能治疗症状，又能延缓或消除手术的需要。可作为外科手术的辅助或替代方案，为探索子宫肌瘤的药物治疗开辟了新的途径。未来的临床试验应侧重于预防策略，如防止遗传易感的女性发生肌瘤，并避免年龄小或有家族史的高危女性术后复发。