影像组学在多发性硬化中的研究进展

2019-01-07彭钰玲李咏梅

中国医学影像技术 2019年12期

彭钰玲，李咏梅，谢敏，郑桥

(重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016)

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)为最常见的自身免疫性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其主要的神经病理学特征为免疫细胞介导免疫反应致使轴突损伤或神经元丢失、脱髓鞘和星形胶质细胞增生[1-2]。该疾病是青壮年人群最常见的致残性神经系统疾病之一，早期正确诊断评估和及时治疗有助于延缓病程进展，从而改善患者预后[3]。影像组学是在大数据与人工智能的背景下产生的一种新兴的精准影像分析技术，可挖掘影像图像中肉眼无法识别的高维定量特征[4]，为研究疾病的潜在病理生理机制提供了新视角。目前影像组学已逐渐应用于分析MS的病理损伤、诊断、鉴别诊断及预后等。本文就影像组学在MS中的研究进展进行综述。

1 影像组学基本概念及研究方法

影像组学是指利用CT、MRI、PET/CT等影像图像，高通量提取影像特征，运用高级数学模型算法转化为具有高分辨率可重复、低冗余可挖掘的高维数据，对特征进行量化分析，深入探讨图像包含的潜在信息[4-5]。

影像组学基本工作流程如下[6-8]。①采集高质量标准化的影像数据：为基础步骤；应用于CT和MRI的T1WI、T2WI、增强T1WI等常规序列，动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)，DWI，扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)，静息态fMRI(resting state fMRI, rsfMRI)等功能序列以及PET/CT等成像模式；设备、参数设置、成像算法等的标准化，是获得标准化数据的必要条件。②ROI分割：使用手动、半自动或自动分割方法在影像图像上勾画ROI。手动分割方法精准度高，但耗时多，存在观察者间变异；半自动/自动分割方法高效、可重复性高，但对边界勾画可能存在误差[7,9]；设置适当的参数，对ROI进行手动分割辅导下的自动或半自动化操作，可确保勾画的ROI有较高准确率和可重复性[8]。③高通量特征的提取与筛选：为影像组学的核心步骤，较常用的有4类组学特征[10-11]；语义特征，为定性描述ROI的经验特征；形态学特征，反映ROI几何形状的定量特征，如总体积、表面积体积比等；纹理特征，体现体素灰度间的分布和关系；深度学习特征，直接从数据中学习获得，与临床数据更具有相关性；常用的特征筛选方法[9,11]包括最小绝对收缩与选择算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)、主成分分析法(principal component analysis, PCA)、线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)、最小冗余最大相关性(minimum redundancy maximum correlation, mRMR)等。④统计分析与临床相关模型建立：影像组学的目的是建立定量影像特征与所研究临床问题标签间的模型；常用的算法如[10,12]Logistic回归模型、随机森林(random forest, RF)、支持向量机(support vector machines, SVM)、人工神经网络(artificial neural networks, ANNs)、聚类分析(clustering analysis)等。

2 影像组学在MS中的应用

2.1 病理损伤 Zhang等[13]在脑样本切片中选择3类ROI，即病灶、弥漫异常脑白质和看似正常脑白质(normal appearing white matter, NAWM)，并与MRI匹配进行纹理分析，发现三者ROI纹理异质性呈梯度下降，提示组织纹理异质性越高，髓鞘脱失、轴突损伤及炎症越严重。Yoo等[14]使用深度学习方法，发现从NAWM与看似正常脑灰质(normal appearing gray matter, NAGM)的髓磷脂成像结合T1WI获得的深度学习特征可检测MS的早期病理改变。MS急性期病变炎症活动性增强，伴血脑屏障破坏及灌注增加，而动态磁敏感增强灌注成像可量化血管通透性，识别微灌注异常，因此Verma等[15]创建了一种研究纹理参数随灌注时间演变的新方法——基于动态磁敏感增强MRI(dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI, DSCE-MRI)的动态纹理分析，通过对MS强化病变、非强化病变和NAWM灌注相关的72个纹理参数进行动态纹理分析，发现16个纹理参数具有时间相关性差异，可用于3者的鉴别。有研究[16]对MS病变特征行动态纹理分析，发现活动性病变可分为渗透性显著增加和渗透性轻微增加的病变，且渗透性轻微增加的病变灌注特征类似于非强化病变。总之，影像组学能对MS进行定量分析，较客观地反映MS病变的组织病理学改变。

2.2 诊断目前，采用影像组学定量分析MS病变特征用于诊断并进行临床亚型分类成为研究热点。由于MS中常规影像学表现与患者临床症状存在临床-放射学的不一致性，Zurita等[17]基于SVM分别建立FA值、DTI功能连接矩阵、rsfMRI相关矩阵、DTI功能连接矩阵和rsfMRI相关矩阵联合的分类模型区分MS与正常对照，十倍交叉验证与留一交叉验证均显示联合矩阵模型有最佳分类效能，准确率达89%，并发现右侧枕叶皮质上部、左眶额回、左侧楔叶皮质和双侧舌回脑区最具差异性。原发进展型MS(primary progressive MS, PPMS)与复发缓解型MS(relapsing-remitting MS, RRMS)是MS的两种首发亚型，约2/3的RRMS可转变为继发进展型MS(secondary progressive MS, SPMS)。PPMS病情恶化与RRMS复发表现类似，不易区分。Savio等[18]发现RRMS左右大脑半球NAWM和NAGM的纹理特征差异较PPMS大。基于不同MS亚型患者的代谢改变显著不同，Ion-Mărgineanu等[19]采用多种机器学习方法，将临床特征、病变负荷与MRS特征进行组合，发现不同组合方式结合不同算法可较好地区分临床孤立综合征(clinically isolated syndrome, CIS)及MS三种临床亚型。总之，影像组学特征能提供影像学生物标志物，其与临床建立的模型能较好识别MS病变及其亚型分类。

2.3 MS与视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的鉴别诊断 NMOSD是亚洲常见的炎性脱髓鞘疾病，病理机制为AQP4-IgG与星形胶质细胞足突AQP4结合，诱导产生补体依赖性细胞毒性作用，进而导致髓鞘脱失、轴突损伤[20]。其典型临床特征为视神经炎、横断性脊髓炎和极后区综合征，该疾病临床症状严重、致残率高，预后差。

尽管AQP4抗体是NMOSD高度特异的生物标志物，但MS与NMOSD的临床和影像表现多有重叠[21]，且部分NMOSD患者血清学检查阴性。虽然MS和NMOSD的发病机制、治疗方法和预后均存在差异，但某些MS的治疗方法可使NMOSD病情恶化，因此探寻精确鉴别二者的有效生物标记物至关重要。Ma等[22]从常规T2WI图像中提取高通量放射学特征，并作为区分NMOSD和MS的潜在生物标志物的影像组学特征，发现灰度游程矩阵-灰度不均匀性(GLRLM_GLN)可能与二者病理损伤严重程度相关，小波特征在二者间存在差异，组学特征与临床特征相结合构建的预测模型显示出最佳鉴别诊断效能(训练集与验证集AUC分别为0.988 0和0.936 3)；并基于多变量逻辑回归分析构建临床特征和影像特征相结合的Nomogram用于个体化疾病鉴别，一致性指数(conformity index, CI)为0.936 3。Liu等[23]采用类似方法分析MS与NMOSD脊髓病灶的影像组学特征对二者的鉴别诊断价值，从485个形状、灰度强度、纹理、小波特征中用LASSO提取主要反映病变异质性的9个特征，结合脊髓病变长度、性别和EDSS评分等建立基于临床特征模型、组学特征模型及二者的联合模型，获得与Ma等[22]类似的结果，同样也建立Nomogram进行鉴别诊断，CI值为0.890 2。

上述研究结果均表明影像组学在MS与NMOSD的鉴别中发挥着重要作用。目前虽然通过常规T2WI确定了一系列影像组学特征用以区分NMOSD和MS，但特定特征对应的潜在病理机制还尚不清楚，且存在单中心研究模式、样本量较小等问题。有待采用多模态MRI数据进行更全面研究，并进一步标准化进行多中心研究验证其可行性。

2.4 预后准确预测MS病情恶化与否，从而密切监测病情、积极治疗，对患者至关重要。Zhao等[24]采用逻辑回归方法和SVM分别对MS患者人口统计学特征、临床特征及MRI特征的基线数据与纵向随访数据进行综合定量分析，结果显示T2病灶体积是极为重要的病程进展预测因子，且基于纵向随访数据的SVM预测准确率更高。综上所述，目前已采用多序列、多参数、多方法对MS的横向及纵向研究。炎性病灶存在形态大小多变、与周围分界不明确，不利于ROI的准确勾画，以及观察的影像学特征较为单一及病灶转归形式多样等问题，一定程度上限制了对该疾病的深入研究。有待对MS的疗效与残疾评分、认知功能障碍的相关性等进行研究。

2.5 MS与CIS CIS[25]是急性或亚急性起病的神经功能紊乱，好发于20～45岁中青年，伴视神经、脑干、小脑或脊髓的炎性改变。CIS通常可能发展为MS，约30%～40%的患者在发病后3年内出现第二次临床发作，进展为临床确诊的MS，因此CIS患者面临是否发展为MS和复发的不确定性。影像组学在CIS的应用主要集中于预测CIS发展为MS的可能性及寻找其重要预测因子。Wottschel等[26]将CIS患者3年纵向随访的质子密度加权序列(proton density, PD)及T2WI影像特征与临床特征结合建立SVM，发现SVM预测发展为MS的CIS有较高的准确率。此外，Zhang等[27]从84例CIS患者的FLAIR和3D-T1WI图像中提取形态特征及强度特征，分别建立倾斜随机森林模型预测CIS的转归，结果显示基于形态特征模型预测CIS发展为MS的准确率为85%，优于基于强度特征与基于2010年Mc Donald 2010诊断标准的模型；且发现平均病变体积、最小球形度和最小表面积体积比与预测转归的相关性最大。使用影像组学特征分析CIS转归有利于预测CIS是否发展为MS，从而使高风险CIS患者早期及时治疗，延缓病情进展。与CIS不同，放射学孤立综合征(radiologically isolated syndrome, RIS)是指脑白质病变在MRI中表现出空间多发性，而无临床症状。同时，二者治疗方式存在差异，RIS可能较CIS发展为MS有更高的可能性。因此Mato-Abad等[28]采用3.0T多模态MRI影像组学特征寻找可靠的机器学习方法区分RIS与CIS，准确率达78%。