重复经颅磁刺激治疗精神分裂症言语性幻听的研究进展☆

高学正 张国富○☆ 易峰 李达刘敏黎

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是基于电磁感应原理开发的无创性物理治疗技术，其原理为变化的电流在线圈中产生磁场，磁场透过颅骨在大脑皮质处产生感应电流，引起大脑皮层的神经元超级化或去极化，通过增强或抑制大脑皮层的兴奋性影响精神活动[1]。rTMS作为一种电生理技术对于治疗精神疾病具有定位准确、无创伤、安全性及有效性高的优点，在难治性精神分裂症患者的辅助治疗中越来越得到重视。幻听（auditory hallucinations，AH），尤其是言语性幻听（auditory verbal hallucinations，AVH）是难治性精神分裂症的常见症状，给患者带来极大痛苦，影响患者的正常社会功能，严重AVH甚至会影响精神分裂症患者的行为控制能力[2]。近年来，国内外开展了较多关于rTMS治疗精神分裂症AVH的研究，本文主要就rTMS治疗精神分裂症AVH的机制、效果及临床应用等进行综述。

1 r TMS治疗AVH的机制

目前AH的发生机制尚未清晰阐明，遗传和环境因素均对AH的发生和发展有影响。目前被广泛认可的神经机制假说主要有脑侧化异常假说、内源性刺激假说、大脑失抑制假说以及脑网络改变假说等[3-4]。脑功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）、正电子发射断层摄像（positron emission tomography，PET）等多种神经影像技术为精神分裂症患者AVH的脑网络基础相关研究提供了重要手段。研究发现，精神分裂症患者AVH发生时，多个脑区表现活跃，包括额下回、颞上回、颞中回和中间区域，如海马体和岛叶[5]，这决定了rTMS治疗AVH的刺激部位多数选择为颞顶叶。研究发现，AVH与患者脑部结构和功能异常相关。结构上，精神分裂症患者左弓状束和胼胝体半球间投射的白质完整性存在异常，左侧岛叶、右侧额叶下回、左侧扣带回、扣带回旁回、左侧颞中回的灰质减少，双侧梭状回的灰质增加均与AVH有关[6]。功能上，精神分裂症患者左侧额颞叶的交互作用中，默认网络（default mode network，DMN）和突显网络（salience network）节点间静息状态功能连接缺陷与AVH有关，并且与AVH严重程度相关[7-8]。李亚利等[9]关于儿童首发精神分裂症患者静息状态下大脑fMRI低频振幅的研究发现，左侧额叶和右侧尾状核功能增强、左侧枕叶和颞叶功能降低与AVH症状相关。有研究认为，rTMS治疗AVH的机制在于rTMS具有调节精神分裂症患者目标区域脑活动及其相关区域网络功能连接的作用，有助于使受干扰网络中的功能障碍正常化，改善AVH症状[10]。也有研究发现，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）对rTMS治疗AVH的效果 具 有 预 测 作 用[8，11]。

2 r TMS对AVH的疗效

1999年HOFFMAN等[12]首次应用rTMS治疗精神分裂症AVH，采用低频（1 Hz）序列刺激患者左侧颞顶联合部（temporo-parietal junction，TPJ），发现患者的AVH症状显著改善。在随后的20年中，学界开展了大量rTMS治疗精神分裂症AH的研究，就刺激部位、刺激频率以及治疗机制等方面进行探索和研究。多项meta分析显示，rTMS治疗AVH的疗效肯定，最近4篇meta分析显示，rTMS治疗AVH的效应值（effect size）分别为0.29、0.44、0.49、0.51[13-16]。不同模式磁刺激对AVH的疗效不尽相同。

2.1 LF-r TMS目前研究中，rTMS治疗AH选择的刺激频率常用1 Hz的低频率（low frequency rTMS，LF-rTMS）和10 Hz或20 Hz的高频率（high frequency rTMS，HF-rTMS），刺激位置大部分选择颞顶叶，但是有左侧、右侧及双侧的分别。SLOTEMA等[14]对19项随机对照多中心临床试验（共536例AVH患者参与）进行meta分析发现，LF-rTMS刺激左侧颞顶叶治疗AVH效果显著优于右侧颞顶叶组和伪刺激组，右侧颞顶叶刺激位置的疗效并不优于伪刺激组。OTANI等[15]的meta分析纳入10项rTMS治疗精神分裂症患者难治性AH的随机双盲对照研究，发现选择左侧颞顶叶区域为rTMS刺激部位，治疗效果明显优于右侧颞顶叶区域和伪刺激。目前开展的meta分析显示LF-rTMS治疗AVH有效，但近年各篇文献中效应值却越来越低，早期开展的meta分析显示，LF-rTMS治疗AVH的效应值为0.76，2017年的meta分析纳入13项随机对照研究，其效应值仅0.29[13]。这一现象一方面引发研究者思考目前LF-rTMS治疗AVH中存在的问题，另一方面则会引导更多研究探索HF-rTMS治疗AVH的可能性[17]。

2.2 HF-r TMS虽然LF-rTMS刺激颞顶叶治疗AVH是研究的主流方向，近年来HF-rTMS治疗AVH的效果也逐渐受到关注。NATHOU等[18]通过分析长潜伏期听觉诱发电位对比LF-rTMS和HF-rTMS对颞叶皮层兴奋性的影响，发现HF-rTMS比LF-rTMS的治疗效果维持更长久。另有一项临床研究，纳入18例伴AVH的难治性精神分裂症患者，随机分为LF-rTMS组和HF-rTMS组，每天分别给予1 Hz和20 Hz的rTMS持续治疗1周，之后每周治疗1次持续3周，结果显示第1周后两组AVH症状均有显著性改善，4周后两组的效果相当[19]。相比LF-rTMS，HF-rTMS治疗AVH研究在数量、样本量、随机对照等级方面还不够，因此也鲜有关于HF-rTMS治疗AVH的meta分析，研究证据有限。

2.3 TBS治疗传统TMS通过调整磁刺激的脉冲频率来增强或降低大脑皮层的活动度，高频刺激对大脑皮层具有兴奋作用，低频刺激具有抑制作用。近年研究发现持续短阵快 速 脉 冲（continuous theta burst stimulation，cTBS）与 低 频rTMS相似，可以对所刺激皮层兴奋性产生干预作用。cTBS模式的优势在于其刺激强度较低，单次治疗时间较短，可诱导皮质产生更长时间的兴奋性改变以达到治疗效果。最近一项纳入86例精神分裂症患者的随机双盲对照多中心cTBS研究显示，对左右颞顶叶皮层进行连续3周（15次）的治疗，cTBS组AVH症状较伪刺激组明显减轻[20]。但KOOPS等[21]应用cTBS治疗71例伴AVH的精神分裂症患者发现，cTBS治疗组与安慰剂组相比，幻听症状改善无显著性差异。DOLLFUS等[22]的meta分析也证实rTMS治疗过程中存在安慰剂效应。尽管可能存在安慰剂效应，但在临床治疗AH，尤其是药物治疗抵抗的难治性AH方面，cTBS作为一种新型、高效、省时的治疗模式，仍值得更深入探索。

3 适合人群

既往研究证实rTMS治疗AVH有效，但是正如个体对药物治疗应答存在差异性，个体对rTMS治疗应答也不尽相同，哪些特定的人群对rTMS治疗应答效果更佳以及产生这些差异的原因成为值得探索的课题。研究发现，性别和年龄是rTMS治疗AVH应答效果的预测指标，女性、低年龄组患者的治疗效果更佳[23]：女性患者疗效较好可能与雌激素对大脑的保护作用增强了大脑可塑性有关[24]；年龄越小，对rTMS治疗反应越好，这可能与皮质萎缩程度有关联，皮质萎缩会增加线圈与目标脑区之间的距离，而年龄越小皮质萎缩的可能性越低[25]。同时，也有学者根据AH的性质开展相关治疗效果研究，PAILLERE-MARTINOT等[26]研究探讨LF-rTMS对真性AH和假性AH的疗效，共纳入27例伴有AVH的精神分裂症患者，发现以真性AH为主要临床表现的患者治疗效果明显优于以假性AH为主要临床表现的患者，经10 d治疗，真性AH组治疗有效率为73%，假性AH组有效率为20%。目前关于rTMS治疗AVH适合人群的研究主要集中在人口学特征上，对临床的指导非常有限。未来需要根据AVH的性质、程度、内容等分类，开展更多随机对照研究，为规范化、个体化治疗提供理论依据。

4 临床应用

无论是药物治疗还是物理治疗，安全性是临床应用中首要考虑的问题。rTMS作为无创性的刺激技术，操作简单，相对安全，在临床上得到越来越多的应用。2008年美国FDA官方批准rTMS应用于重症抑郁障碍的临床治疗；2013年批准应用于临床治疗偏头痛；2018年FDA进一步放宽rTMS的适应症，允许用于强迫症的临床治疗[27-28]。目前报道的rTMS相关副作用主要有刺激时轻度头痛、感觉异常、听力变化、促甲状腺激素和血乳酸水平变化，一般可自行缓解，极少数会诱发癫痫[29]。受限于相关研究的证据级别较低、治疗参数选择异质性大，目前发布的临床治疗指南尚未推荐rTMS应用于精神分裂症患者AVH的临床治疗。中国医师协会神经调控专业委员会电休克与神经刺激学组发布的《重复经颅磁刺激治疗专家共识》中，推荐LF-rTMS刺激颞顶叶皮层应用于精神分裂症AH治疗，具有Ⅱ、Ⅲ级证据[30]。

5 总结与展望

综上所述，rTMS对于治疗精神分裂症患者AVH症状颇具前景，尤其是对药物治疗效果不佳的患者。但是如何提高rTMS治疗精神分裂症患者AVH的效果，仍是需要继续探索的问题。目前研究关于rTMS治疗精神分裂症AVH的刺激频率、刺激部位、刺激强度、治疗时间等治疗参数未能达成共识，仍需要更多大样本、随机双盲并长期随访的研究来为临床治疗提供指导。而神经影像学和神经电生理技术的进步将使rTMS定位更准确，cTBS等模式的创新将使治疗更高效。结合神经影像和电生理技术，如fMRI、脑电图、脑诱发电位等，还可以深入研究rTMS对脑功能的全面影响，探索其治疗AVH的机制，实现个体化rTMS治疗，以进一步改进其临床疗效。