子宫内暴露抗癫痫药物对神经发育的影响☆

许檬 徐忠祥○☆

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致中枢神经系统功能失常为特征。癫痫若发生于妇女妊娠期，则会对产妇及胎儿造成较大影响。对于妊娠癫痫妇女来说，是否应用抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗，应根据癫痫发作频度、类型及其原因权衡利弊，应充分考虑到药物长期治疗可能对患者（包括其后代）造成的影响。目前大量的研究旨在探讨AEDs的致畸风险，妊娠癫痫妇女服用AEDs可能会造成胎儿小头畸形、神经管缺陷、心脏畸形、唇腭裂以及尿道下裂等[1-2]。尽管存在一定的风险，癫痫患者通常会在妊娠期间继续使用AEDs治疗，以避免癫痫复发的潜在有害影响，这可能会对他们自己及其胎儿造成长期的神经或身体损害的不良后果。在过去二十年中，考虑到传统AEDs可能对孕妇及其宫内暴露的后代有更严重的危害，育龄期癫痫女性针对抗癫痫药物的选择发生了一些变化，苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸等传统AEDs使用率下降，拉莫三嗪和左乙拉西坦等新型抗癫痫药物使用率增加[3]。下面就AEDs对癫痫妇女子宫内暴露儿童的神经发育方面的影响做一简要综述。

1 传统抗癫痫药物

1.1 丙戊酸盐

诸多研究已证实，子宫内暴露于单药丙戊酸盐的儿童相比其他AEDs子宫内暴露儿童神经发育结局有更大的不良影响。研究发现，子宫内暴露丙戊酸盐的3岁儿童的智商分数显着低于接触其他抗癫痫药物的儿童[4]，因此认为丙戊酸盐子宫内暴露可能导致儿童IQ值明显降低[5]，尤其是母亲服用高剂量（＞800 mg）丙戊酸钠抗癫痫治疗时，其子宫内暴露的儿童平均智商将会降低9.7[6]，这足以影响他们以后的获教育水平和职业[7]。大量研究证实子宫内暴露丙戊酸盐的儿童认知能力与适应行为减退。丙戊酸盐子宫内暴露可能导致语言能力减退，这可能是由于丙戊酸盐对大脑优势半球的不良影响[8]。不管是与未暴露儿童还是暴露于其他AEDs的儿童相比，丙戊酸盐组拥有较差的文字推理能力和语言能力[9]，并且表现出运动系统的发育迟缓[7]，同时，他们处理问题的速度、注意力和记忆力也较差[11-12]，存在社交能力的显著下降[13]，并且，似乎在未来被诊断为注意力缺陷或多动症方面具有更高的风险[14]。此外，除了认知发展的缺陷外，丙戊酸盐子宫内暴露儿童可能存在自闭症谱系障碍[14]。胎儿丙戊酸盐子宫内暴露对神经发育的影响具有剂量依赖性，高剂量往往对应较差的整体认知能力（例如IQ或DQ分数）[15]，长达6年的随访研究发现，妊娠癫痫妇女丙戊酸盐的使用剂量与宫内暴露的6岁儿童各领域的认知能力呈负相关[16]。另一研究也发现丙戊酸钠剂量的增加与适应性功能的下降有关[17]。

1.2 卡马西平当我们把母亲的教育水平考虑进去时，86例子宫内暴露于单药卡马西平治疗组与141例未暴露儿童的智商水平表现出相似性[5]，同时，一项回顾性研究与来自英国的一项前瞻性研究均显示，子宫内暴露于卡马西平的儿童与健康儿童的智商水平没有明显的差异[6]。至于卡马西平暴露对儿童特定认知能力的潜在影响证据比较有限。但也有研究发现卡马西平子宫内暴露儿童的语言能力与正常儿童无明显差异[10]。卡马西平对子宫内暴露儿童运动系统发育与适应行为（包括沟通、日常生活和社交技巧方面）没有明显影响[18]。但另外有研究发现，在控制一些可能的影响因素后，卡马西平子宫内暴露组早期的语言分数明显低于未暴露组[9]。大量研究认为卡马西平子宫内暴露儿童的智商和发育商与其母亲服用药物的剂量并无明显关联[19]，但有一项研究却提示了增加卡马西平剂量，暴露组儿童在语言、运动能力方面的能力有所下降[8]。因此，卡马西平子宫内暴露可能对儿童的语言能力影响较大。

1.3 苯妥英对苯妥英子宫内暴露的学龄期儿童进行研究发现，苯妥英子宫内暴露组在智商方面与对照组相比并无明显差异[5]。当利用格里菲斯测试评分来评估苯妥英子宫内暴露对运动发育的影响时，结果表明苯妥英类药物对暴露组儿童的精神运动发育有着微妙的影响，这在儿童学龄期可能更明显[19]。然而研究的样本量较小，这可能对研究结论有一定的限制性。运动系统方面，有研究认为苯妥英子宫内暴露可导致儿童运动发育迟缓[20]。大多数研究讨论了关于苯妥英类药物的使用剂量与儿童神经发育影响之间的关系，但尚未发现剂量与儿童智商、语言和运动能力有关[13]。因此，子宫内暴露苯妥英类药物对儿童神经发育的不良影响可能更多的体现在运动系统。

1.4 苯巴比妥一项研究评估了AEDs子宫内暴露对儿童的心理（MeDQ）和运动（MoDQ）发育商数的影响，其中提到41例苯巴比妥子宫内暴露组儿童的神经发育与对照组相比并无显著差异[18]。苯巴比妥暴露对儿童的认知能力与适应行为方面的资料较少。有研究对61例苯巴比妥子宫内暴露儿童进行评估，认为其不存在“发育迟缓”[21]，然而，他们并没有对儿童的神经发育进行正式的评估。有一点值得注意的是，有苯巴比妥暴露史的成人存在神经心理缺陷方面的问题[22]，但这些成人中也包括了多药暴露案例，所以我们需对其得出的结论持保留态度。然而，这一研究引起我们对苯巴比妥暴露儿童神经发育缺陷的长期影响更加重视。

2 新型抗癫痫药物

2.1 拉莫三嗪如果以智商来衡量神经发育水平，2岁以下拉莫三嗪子宫内暴露儿童的神经发育水平与对照组（未暴露儿童）相当[23]，拉莫三嗪对2岁以下儿童的语言发育也没有明显的影响[8]。到目前为止，现有已发表的拉莫三嗪子宫内暴露相关研究较少，尚未发现拉莫三嗪使用剂量与儿童的智商或发育商水平有关[9]。拉莫三嗪子宫内暴露儿童无明显适应行为缺陷[17]，较差的适应行为和较高剂量的拉莫三嗪之间也没有明显联系[13]。然而，在一份子宫内暴露拉莫三嗪组的父母完成的问卷调查研究中，他们发现他们的孩子在3岁大的时候句子表达能力较差[24]。这可能暗示拉莫三嗪对儿童的语言能力可能存在细微的、潜在的不良影响。

2.2 左乙拉西坦左乙拉西坦与子宫内暴露的相关研究SHALLCROSS等[15]报告较多。他们认为，51例子宫内暴露于左乙拉西坦的两岁龄以下儿童与97例未暴露儿童的神经发育水平没有差异，但对整体的发展能力而言，与丙戊酸盐子宫内暴露组相比，左乙拉西坦子宫内暴露组儿童表现出更高的发展分数。而后续的研究则纳入53例3～4岁龄左乙拉西坦子宫内暴露儿童参与，其中有32%的暴露组儿童参与过早期研究。与早期结果一致，他们认为子宫内暴露于左乙拉西坦的儿童在语言、运动、社交、手眼协调和非语言技能的表现上与未暴露组相比没有差异[25]。同时也并未发现左乙拉西坦的剂量效应与子宫内暴露儿童神经发育存在相关性，但因资料过少，需要未来更进一步的研究得出更确切的结论。

2.3 托吡酯子宫内托吡酯暴露对儿童神经发育的影响仅限于的一项小样本研究。在这一研究中，IQ与认知能力、适应行为等被共同用于评估儿童的整体发展水平，结果表明，9例托吡酯暴露儿童与18例对照组儿童相比，他们的整体发展水平，尤其在认知能力方面存在显著的差异[16]。但由于样本量过小，其结论可靠性不高，但该研究仍认为，托吡酯子宫内暴露可能对儿童的整体发展有着细微的影响，包括在智商、运动、认知功能和行为领域。

综上所述，传统抗癫痫药物可能对子宫内暴露的儿童神经发育有严重的危害，尤其丙戊酸类为甚，且存在剂量效应；卡马西平、苯妥英可能对儿童语言、运动能力可能有一定影响；苯巴比妥对神经发育的影响在幼年时期尚未显现，但仍可能对子宫内暴露儿童存在长期的不良影响。而新型抗癫痫药物拉莫三嗪、左乙拉西坦与托吡酯对子宫内暴露儿童仅存在细微的影响。但由于丙戊酸钠仍然是许多癫痫患者的首选药物[26]，所以丙戊酸可能继续在妊娠癫痫女性的治疗中占有一席之地。目前尚未有研究报道关于接触奥卡西平、乙琥胺、加巴喷丁或其他AEDs对儿童神经发育的影响。因此，AEDs子宫内暴露儿童是否会出现神经发育不良结局不仅与AEDs种类有关，还可能与所服药物的剂量有关。目前，AEDs对子宫内暴露儿童神经发育结局影响的研究存在方法单一、随访时间短、纳入样本量少、研究不够全面等问题，导致研究存在一定的局限性，这提示我们在未来应针对上述问题设计更加合适的研究方案，更能如实地反映问题。但相关的研究仍存在一定的阻碍，一部分原因在于神经发育数据不同于AEDs致畸研究，后者可在产前或儿童出生时获得，而前者的收集需要进行长期随访，这需要投入更多的时间和研究经费。但考虑到其影响的重要性和严重性，不应将神经发育结局视为次要特征或较轻微的结果，而应该被认为是AEDs致畸研究方面的重要特征之一。