Denosumab与破骨细胞RANKL/RANK通路

张萌萌

中国骨质疏松杂志社，北京 100102

2017年《原发性骨质疏松诊疗指南》规范了骨质疏松的基础治疗措施(维生素D和钙剂长期应用)、抑制骨丢失药物治疗、促进骨形成药物治疗的原则，以及中医中药的方案。

随着国内外骨质疏松学科的发展，骨质疏松的生物治疗也引起骨质疏松学术领域的关注，而Denosumab已被国际、多中心、随机、双盲试验达10年之久。2009年被FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症。Denosumab是第一种通过抗骨吸收来阻止局部骨质溶解和骨侵蚀的药物，也是至今唯一一个获得批准的靶向针对RANKL的拮抗药。

本文检索了骨质疏松生物治疗的文献，并将狄诺塞麦的靶向治疗作用综述如下。

狄诺塞麦在2009年由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗绝经后骨质疏松症、并用于治疗恶性肿瘤骨转移以及多发性骨髓瘤等引起的骨质破坏[2]，预防恶性实体瘤骨转移引起的严重的骨疼痛和骨相关事件(skeletal-related events，SREs)[3]。

1 狄诺塞麦的主要生理作用机制

调控破骨细胞分化与调节破骨细胞活性最重要的信号通路是OPG/RANKL/RANK通路[4]。RANK是人类细胞核因子κB受体活化因子，在破骨细胞(OC)和破骨细胞前体细胞表达；RANKL是核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand)，属于肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor -α，TNF-α) 受体超家族成员，主要在成骨细胞表达。RANKL通过RANK介导OC的成熟和功能。骨保护素(OPG)是由成骨细胞分泌的可溶性受体，可与RANK竞争性结合RANKL[5]，从而抑制骨吸收。

狄诺塞麦是RANKL的单克隆抗体，亦属于肿瘤坏死因子α家族，由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达分泌，是无细胞毒性的IgG2单克隆抗体，又称AMG162。其作用机制与骨保护素(OPG)类似[6]。

狄诺塞麦能够与RANK竞争性结合人 RANKL蛋白上的DE环结构，一方面活化核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，后者进入细胞核影响相关基因的表达，对破骨细胞的活化、分化、增殖、多核化和生存起关键作用；另一方面抑制RANKL与破骨细胞及其前体表面的RANK结合，有效阻断配体与受体间的作用关系。从而抑制活化破骨细胞的形成、功能和存活，降低破骨细胞活性、抑制破骨细胞分化，进而抑制骨吸收进程，减少溶骨，提高骨密度，增加骨强度，并能阻碍肿瘤生长。

2 狄诺塞麦治疗骨质疏松

狄诺塞麦是强有效的骨吸收抑制剂， 是以破骨细胞调控通路为靶点的骨质疏松靶向治疗药物。是一种对破骨细胞的形成，功能和存活至关重要的细胞因子[7]。狄诺塞麦和RANKL特异结合，阻断RANKL与位于破骨细胞及其前体细胞上的RANK受体的结合，能够显著抑制和减少破骨细胞的数量，抑制破骨细胞的分化，降低骨转化[8]，使骨转换的水平低于绝经前的参考区间，并能显著增加腰椎和髋部骨密度，提高骨强度，降低骨折发生率。狄诺塞麦是治疗绝经后女性骨质疏松症，降低骨折风险的重要选择性药物[9]。

Keaveny等[10]对绝经后骨质疏松患者应用狄诺塞麦进行治疗，采用定量CT对皮质骨、松质骨骨强度进行有限元分析，结果表明，狄诺塞麦治疗组皮质骨、松质骨骨强度显著增加。

Suzuki等[11]对25例未接受双膦酸盐治疗和24例长期接受双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，给予3年狄诺塞麦治疗，结果显示，与治疗前相比，各组间腰椎和股骨颈骨密度均较治疗前增加，且未接受双膦酸盐治疗组增加更明显，骨转换标志物较治疗前降低更显著，表明狄诺塞麦对未接受过治疗的骨质疏松患者效果更显著，是骨质疏松治疗的一线药物。

Wolverton等[12]综述74岁以上老年骨质疏松药物治疗的临床试验数据，检索119篇论文，其中包括18项临床试验，显示，狄诺塞麦具有骨质疏松治疗作用。

Dempster等[13]在狄诺塞麦对骨组织学、骨重建和骨基质矿化影响的一项长达10年的国际、多中心、随机、双盲试验中，受试者按1∶1比例连续3年随机给予60 mg狄诺塞麦(每6个月1次)或安慰剂，部分受试者继续接受狄诺塞麦治疗持续7年。结果与安慰剂组相比，狄诺塞麦治疗组2～3年骨矿化程度增加，可持续增至第5年，在狄诺塞麦治疗10年后，仍可维持正常骨结构，降低骨折发生率。

Suzuki等[14]对51名患有类风湿性关节炎(RA)的骨质疏松症患者，使用抗吸收药物狄诺塞麦进行治疗后，在第1周，第1、2、4、6、8、10、12个月检测血清锌(Zn)，镁(Mg)，铁(Fe)和铜(Cu)的变化，检查治疗开始前和治疗后6个月和12个月腰椎(L1-4)骨密度和双侧全髋骨密度(H-BMD)，结果显示，腰椎骨密度和全髋骨密度在12个月时显著增加(分别为5.1%和5.1%)，并可改善与骨相关的矿物质。

Bone等[15]观察应用狄诺塞麦治疗绝经后骨质疏松症患者10年的长期安全性和有效性，结果显示，治疗10年，患者骨密度仍持续增长、骨转换指标降低、骨折风险下降，具有较好的安全性和有效性。

Chen等[7]对单剂量狄诺塞麦的药代动力学、药效学、安全性和耐受性：一项随机、单盲、安慰剂对照研究显示，狄诺塞麦60 mg和120 mg均具有良好的耐受性，健康的中国受试者没有发现新的安全性问题，其药代动力学和药效学特征与白种人相似。

狄诺塞麦用于防治骨质疏松，只需要每半年皮下注射1次，剂量为60 mg，用药间隔时间长，给药方式简便、属于高效的治疗方案，使患者更容易接受。

3 狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移

骨是大部分恶性实体肿瘤转移的常见部位，以乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌等为常见[16]。

恶性肿瘤骨转移会导致异常的骨重塑过程，破坏骨的微环境，促进肿瘤的生长及骨侵蚀，导致严重的骨骼相关事件(skeletal-related event，SRE)发生。严重影响恶性肿瘤晚期患者的生存质量和生存时间，预后较差。

在恶性肿瘤骨转移中，OPG/RANKL/RANK轴对破骨细胞的激活起至关重要的作用，狄诺塞麦能高亲和性地与RANKL特异性结合，阻断OPG/RANK/RANKL通路[17]，从而抑制破骨细胞活化、增殖，降低破骨细胞活性，抑制骨吸收，减少溶骨，阻断骨转移。可降低SRE的发生率并延缓骨痛的进展。

狄诺塞麦可以在较低的浓度下产生有效的抑制骨吸收的作用，较OPG作用持续时间长，12 h内起效，最大半衰期为32 d，且无潜在的自身免疫排斥反应[18]。被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准用于预防实体肿瘤骨转移患者SRE的发生。

von Moos等[19]通过医生调查和患者报告特异性地评估了六个欧洲国家(比利时、法国、德国、意大利、西班牙和英国)乳腺癌骨转移对疼痛和生活质量的影响。结果发现未接受狄诺塞麦或唑来膦酸等靶向药物治疗的患者疼痛更严重，乳腺癌骨转移诊断后早期进行狄诺塞麦或唑来膦酸等靶向药物治疗可改善患者的生存质量。

Hegemann等[20]综述了狄诺塞麦治疗晚期前列腺癌患者的临床证据和经验，通过大量的循证医学证据证明狄诺塞麦可用于预防前列腺癌骨转移性患者的SREs。

James等[21]在一项研究分析中，评估了狄诺塞麦与唑来膦酸治前列腺癌骨转移骨相关事件的效果，表明与唑来膦酸相比，狄诺塞麦可以显著降低骨相关事件的发生风险。

美国一项针对新诊断的多发性骨髓瘤患者的大型Ⅲ期临床试验表明[22]，与唑来膦酸相比，狄诺塞麦在预防骨骼相关事件方面并不逊色，并可提高患者的存活率，且肾毒性显著降低，并具有较好的经济效益。

当我们关注RANKL/RANK通路的研究，狄诺塞麦作为人工合成、完全人源化的单克隆抗体走进我们的视野。狄诺塞麦是拮抗破骨细胞活性的靶向药物，通过抑制破骨细胞生成、活化等，起到抗骨吸收作用，阻止局部骨质溶解和骨侵蚀，从而治疗骨质疏松，预防骨质疏松性骨折的发生。并可延缓或预防某些类型骨转移癌患者骨相关事件的发生。