丹参注射液临床常见不良反应类型与原因分析※

宋明鸽,谢心悦,齐敬儒,石晓丽,隋晓峰,曲婷婷,韩 喆,隋 华

(1.大连医科大学,辽宁 大连116000;2.大连大学附属中山医院,辽宁 大连116000;3.大连市药品不良反应检测中心,辽宁 大连116000;4.辽宁省大连市皮肤病医院,辽宁 大连116000)

丹参是唇形科鼠尾草植物丹参的干燥根。中医认为,丹参性味苦寒,归心肝经,具有活血化瘀、凉血、去痈、平燥等功效。研究发现,丹参可改善微循环,具有抗凝血作用[1]。由于丹参注射液有良好的临床疗效,所以被广泛应用于心脑血管疾病、糖尿病并发症、肺源性心脏病、慢性肾病、妇科疾病、骨伤科疾病等的治疗[2]。随着丹参注射液的广泛应用,不良反应报道也日益增多。丹参注射液是国家基本药物目录品种,也是国家药品不良反应监测中心2010—2012年重点检测品种。根据国家药品不良反应监测年度报告,2011—2014年中药注射剂不良反应报告数量逐年升高,其中丹参注射剂报告数量排名第7位[3]。在临床工作中,充分认识药物的风险因素,采取合理的方法提高丹参注射液的安全与疗效、降低风险成本十分重要。现对丹参注射液临床应用不良反应类型和原因进行综述。

1 丹参注射液引起的不良反应类型

1.1 变态反应 据文献报道,过敏反应是丹参注射液最常见的不良反应,严重者可出现过敏性休克,甚至死亡。过敏反应可发生于用药后,反应类型也较多,常见的有荨麻疹、皮疹、瘙痒、潮红、斑丘疹、疱疹等,也有牙齿过敏、喉头水肿,甚至出现多系统损害的案例报道。药理学研究认为,可能是丹参酮与酚性结晶体进入人体后,作为抗原与血浆蛋白结合形成致敏原而具有免疫原性,与抗体结合后引起相关细胞释放组胺、血浆激肽等扩血管介质,导致组织水肿,渗出物、分泌物增多,由此发生一系列过敏反应[4]。

(1)皮肤变态反应 过敏性药疹为丹参注射液最常见的变态反应,表现为四肢出现皮疹、红色斑丘疹等症状。在相等剂量下,静脉快速注射比肌内注射更容易引起变态反应[5]。

(2)药物性哮喘 丹参注射液引起哮喘的基本症状有打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等,不良反应程度与用药有着明确的时间先后关系。停药后可有不同程度缓解,在患者缓解数小时后可再次发作,甚至导致哮喘持续状态[6]。

(3)过敏性休克 有些患者在应用丹参注射液后,出现低血压、皮肤湿冷、手脚冰凉、心率加快等症状,少数患者发生过敏性休克甚至死亡[7]。主要原因有两点：一是丹参注射液与右旋糖酐-40联合用药时易产生过敏性休克[8]。二是丹参注射剂中的鞣质与血浆蛋白结合形成抗原,与人体内抗体结合,导致过敏性休克发生[9]。

(4)过敏诱发癫痫 少数文献报道,有患者短暂静脉滴注后突然晕倒,引发癫痫。此情况少见,机制尚不明确[10]。

临床用药过程中,对于有过敏史、用药禁忌史的患者不应随意扩大药品的适用范围和慎用范围,在使用剂量、注射时间、联合用药等方面应当严格监控,这样才能减少过敏反应的发生。

1.2 呼吸系统不良反应 常见症状有胸闷、气喘、呼吸困难、呼吸道出血、咳嗽等,少见肺结核咯血。可能的机制是丹参使外周血管血流速度加快,肺泡毛细血管开放增大增多,通换气加快导致呼吸困难、咳嗽等症状出现[2]。

1.3 消化系统不良反应 常见症状有呃逆恶心、呕吐、腹痛腹泻、厌食及轻度肝损害,严重时有消化道出血及严重腹泻、急性胃痛、药物性肝炎等[11]。有文献报道,丹参注射液静脉滴注引起呃逆,患者原发病以颈肩腰腿痛为主,注射时加入葡萄糖注射液混合使用。呃逆是常见的生理现象,由横膈膜痉挛收缩引起。其机制可能是丹参注射液中的某些化学成分作用于患者的迷走神经,使迷走神经过度兴奋,继而使其支配的肌肉发生阵发性不随意性挛缩,引起呃逆;也可能与个体差异,如性别、年龄、体质和病理状态等因素有关[12]。

1.4 神经系统不良反应 常见症状为头晕头痛、视线模糊等。动物实验研究表明,向大鼠侧脑室内注射丹参注射液10 min内,小鼠血压和心率明显降低,且血压及心率的降低与丹参注射液的剂量、纯度呈正相关。推测丹参注射液引起头晕头痛的机制为丹参注射液通过扩张血管引起血压和心率降低,血流加快,导致头部的供血不足,产生头痛头晕及视觉模糊等不良反应[13]。

1.5 心血管系统不良反应 丹参注射液静脉滴注还能引起心动过缓过速、心悸、心律失常、血压异常、心力衰竭、心前区疼痛等心血管系统不良反应,其中心慌、心悸、血压骤变均符合过敏性休克症状,且均合并皮肤或呼吸系统或胃肠道系统的Ⅰ型过敏反应症状。因此,丹参注射剂导致心血管系统不良反应为药物过敏所致。其中心悸发生机制为注射液中含鞣质,使血浆蛋白沉淀,红细胞变性、变形、破裂,坏死红细胞与心肌细胞结合,自律细胞功能失常故引起心律失常[14]。黄璐明[15]报道,患者使用复方丹参注射液静脉滴注治疗冠心病,出现心率加快、胸闷等症状,同时心电图显示窦性心动过速,其机制可能与丹参的扩血管作用、迷走神经的兴奋作用有关[16]。丹参注射液引起的心前区疼痛机制目前尚不明确。

1.6 全身性损害 全身性损伤为多个系统损伤共同体现,包括同时出现寒战、发热、乏力、多汗、胸闷、疼痛、心前区不适、休克等。患者常表现为发热、皮肤红肿,严重者甚至出现过敏休克,也表现为多个系统的损害[13]。

1.7 血液系统不良反应 丹参注射液引起血液系统不良反应症状主要有不明原因出血、女性月经崩漏、血小板减少等,性别有差异,以女性居多。严重者可出现流血不止的症状,孕妇则可能导致流产。丹参注射液引起血液系统不良反应可能与丹参活血化瘀的功效有关,丹参能抑制血小板聚集,抑制凝血功能[17],具有扩张血管、增加人体组织血流量、纠正血液高凝状态的作用,但也会增加出血风险[18-19]。因此,对于孕妇、部分血液病患者应当慎用,且不应与抗凝血药物配伍运用。

1.8 泌尿系统不良反应 丹参注射液导致的不良反应中,泌尿系统损害约占6%～7%。其中,部分患者出现多尿症、蛋白尿、尿血等症状,少数患者伴有加重,其机制可能为丹参注射液扩张肾血管,增加肾血流量,肾小球毛细血管床开放增加,导致蛋白漏出增多[20]。中老年患者常见的不良反应为肾功能损伤,多因其身体功能逐渐衰退,对药物吸收、代谢、排泄能力减弱。

部分患者出现溶血性尿毒综合征,以微血管性溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭为特征,发病机制大致有两点：一是丹参注射剂所含的物质破坏血小板;二是丹参注射剂纯度低,杂质多,肝脏解毒功能不足,物质累积在肾脏,肾脏排泄废物能力有限,不能及时排除物质,导致急性肾衰竭发生[21]。

1.9 其他不良反应 在丹参注射液常见的其他类型不良反应中,静脉炎发生率较高。研究发现,临床中经常存在剂量不规范和滴注速度过快等问题。如果药液滴注过快,会引起血管壁压力增大,血液回流受阻,最终导致静脉炎、注射部位疼痛或麻木等不良反应发生[22]。丹参注射液在使用时常引起血管性水肿。血管性水肿发病机制类似于荨麻疹发病机制,水肿部位常见颜面、下肢、喉头、眼球结膜等。其中颜面水肿特点为轻则嘴唇肿,重则眼、耳朵、舌头发肿,但是皮肤颜色无变化或者微红;肢体肿胀、不红、有痒感,经热敷不见好转;眼球结膜水肿时,患者症状为眼睛胀痛,似欲突出,视物不清,检查结果为眼睑轻度肿胀、眼球结膜高度水肿等[23]。生殖系统方面的损伤临床主要表现为性功能减退,机制目前尚未明确[24]。丹参注射液引起关节畸形,末梢神经痛的原因尚未明确。肝细胞损伤可能是因丹参注射液药物组分较多,肝细胞吸收解毒能力不足,药物留滞肝脏造成[25]。除此之外,少量患者出现语言障碍、肌肉震颤等,其机制尚未明确。

2 丹参注射液引起的不良反应原因

2.1 自身因素 多数过敏反应与患者自身有关,出现过敏反应的患者多数对某一过敏原产生过敏反应。因此,事先询问过敏史再给药,可在一定程度上减少不良反应发生。丹参注射液不良反应绝大多数是中、老年患者,可能与中老年患者多患有心脑血管疾病,使用丹参注射液比例较大有关;另外,也可能与老年患者自身代谢、排泄功能减慢有关[24]。

2.2 临床用药及制剂因素 神经系统不良反应可能为血管扩容过快所致,如果注意降低输液速度或浓度,可减少此类不良反应发生。使用一次性精密过滤输液器能够减少丹参注射液不良反应比例[26]。在临床上大力推广使用该输液器,可减少因过滤不当、细小沉淀等引起的不良反应。

2.3 其他因素 部分过敏反应的发生与药品工艺不合格有关,使非有效成分或易引起过敏的物质仍保留在注射剂中。此外,质量控制不合格,产品出现问题易被忽视,使用过程中也易引发危险。在生产药品时,要严格把控各个环节,避免不合格药品生产和在市场上流通。

3 总结

丹参注射液引起不良反应受到越来越多的关注,引起的不良反应症状多种多样,有关引起不良反应的机制研究不断深入。丹参注射液被广泛应用于临床,不良反应报道随之增多。目前,丹参注射液引起不良反应的机制研究较少,很多不良反应的发生机制尚不明确,有待深入研究。分析不良反应的发生原因,深入了解和研究丹参注射液不良反应发生机制,提出应对措施,是减少丹参注射液不良反应的有效途径,对临床用药安全具有重大意义。